Células Natural Killer (NK): Notas Úteis sobre Células Natural Killer (NK)
Células natural killer (NK) foram descobertas acidentalmente durante experimentos de atividade in vitro de células T de camundongos em células tumorais.
Nestas expericias, foram utilizadas culas T de ratinhos com culas tumorais e T de ratinhos normais sem tumor. Pesquisadores ficaram surpresos ao notar que as células T de camundongos normais também tinham atividade significativa contra as células tumorais. Esses linfócitos foram denominados células natural killer (NK).
A célula NK é um grande linfócito granular e constitui 15 por cento dos linfócitos do sangue periférico. As células NK são derivadas das células-tronco hematopoiéticas na medula óssea. Mas a linhagem deles é incerta. Existem algumas semelhanças entre as células NK e as células T.
No entanto, existem algumas diferenças importantes entre as células NK e as células T:
Eu. Células NK não requerem timo para o seu desenvolvimento.
ii. A maioria das células NK expressa moléculas CD16 e CD56 em sua superfície. As células NK não possuem moléculas de CDS, enquanto que as células T são CD3 + . Assim, uma análise de CD3, CD16 e CD56 serve para distinguir células NK de células T. (As células NK são CD3 - e geralmente CD16 +, CD56 +, as células T são CD3 + e geralmente CD16 -, CD56 - ).
iii. As células NK podem lisar certas células tumorais e células infectadas por vírus in vitro. Como as células T citolíticas (CTLs), as células NK possuem grânulos citoplasmáticos contendo perforinas e granzimas, que matam as células-alvo. Mas existem diferenças entre as células NK e os CTL em relação à sua morte celular alvo.
A atividade das células NK não requer nenhuma exposição prévia aos antígenos. Considerando que, os CTLs requerem sensibilização prévia ao antígeno.
Além disso, as células NK podem atuar contra qualquer tumor ou célula infectada por vírus (ou seja, a atividade das células NK é inespecífica). Considerando que, os CTLs atuam apenas em antígenos contra os quais foram ativados (ou seja, a atividade dos CTLs é específica).
Mecanismo de Destruição de Células-Alvo pelas Células NK:
1. As células NK matam células tumorais e células infectadas por vírus através de um processo semelhante ao dos CTLs. Como os CTLs, os grânulos das células NK também contêm granzimas e perforina. Depois de aderirem às células alvo, as células NK liberam granzimas e perforinas. Acredita-se que as granzimas e as perforinas medeiam a morte celular alvo de maneira semelhante à dos CTLs (Figura 12.5). No entanto, existem diferenças entre as células NK e CTL em relação à morte celular alvo.
Eu. As células NK não requerem que as APCs apresentem antígenos a elas (enquanto que as CTLs requerem a apresentação de antígenos pelas moléculas do MHC de classe I). O mecanismo de reconhecimento do antígeno da célula alvo pela célula NK ainda não é conhecido.
ii. As células NK não possuem receptores de antígeno na membrana celular (enquanto os CTLs possuem TCRs, que se ligam a antígenos específicos).
iii. As células NK não desenvolvem memória imunológica (enquanto as CTL ativadas desenvolvem memória imunológica e produzem CTLs de memória).
2. As células NK também podem matar células alvo revestidas de anticorpos através do mecanismo de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC).
As moléculas CD16 nas células NK atuam como receptores para a região Fc dos anticorpos. A célula NK liga-se ao complexo antígeno-anticorpo através da molécula CD16.
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A ligação da região Fc do anticorpo com CD16 inicia a atividade das células NK (Fig. 9.9).
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As células NK secretam suas substâncias líticas sobre a célula-alvo. As substâncias líticas liberadas pelas células NK atuam na célula portadora do antígeno e destroem a célula. Como as células NK podem atuar espontaneamente em qualquer antígeno e não necessitam de sensibilização prévia com antígenos (e daí o nome de células NK), é mais provável que as células NK sejam um dos atores importantes das respostas imunes inatas. As células NK atuam como defesa de linha de frente antes do desenvolvimento de células B específicas e células T contra um antígeno específico.
Infecções virais recorrentes ocorrem em pessoas com deficiência seletiva de células NK. Parece, portanto, que as células NK desempenham um importante papel protetor contra infecções virais. As células NK também podem desempenhar papéis importantes na defesa contra infecções bacterianas e parasitárias.
As células NK atacam células cancerígenas, células estranhas transplantadas e células infectadas por vírus. Mas as moléculas da superfície celular em células tumorais e infectadas por vírus, que são reconhecidas pelas células NK, ainda não são conhecidas.
Células NK ativadas produzem muitas citocinas como IFNγ e TNFα. O IFNγ secretado pelas células NK pode aumentar as respostas do CMI dos macrófagos ativados. Mais sobre o IFNγ secretado pelas células NK pode ajudar a direcionar as células T H para uma resposta T H 1.
Imunidade mediada por células:
Anticorpos não entram em uma célula viva e atacam micróbios intracelulares. Portanto, a resposta imune humoral não é eficaz contra micróbios que vivem dentro de uma célula hospedeira. A detecção e eliminação de micróbios intracelulares são mediadas por respostas imunes mediadas por células (CMI).
As células CD8 + T C realizam o reconhecimento e a eliminação de micróbios intracelulares. No entanto, a ativação e o funcionamento das células T CD8 + precisam da ajuda das células T CD4 + . Portanto, uma resposta CMI eficaz precisa das células T H e T C.
Síndrome de DiGeorge:
A síndrome de DiGeorge é um distúrbio de imunodeficiência congênita, no qual a criança nasce sem timo. Consequentemente, as respostas imunitárias mediadas por células T estão ausentes. A criança sofre ataques repetidos de infecções intracelulares virais, bacterianas e fúngicas. Mas a criança é capaz de lidar com infecções bacterianas extracelulares (porque são tratadas por anticorpos).
Nas crianças com síndrome de DiGeorge, até mesmo uma vacina viral atenuada pode causar uma infecção com risco de vida. Esse distúrbio enfatiza a necessidade de células T agirem contra micróbios intracelulares. As respostas do CMI também reconhecem e eliminam células cancerígenas e células do órgão transplantado.
Organização de Genes TCR e Produção TCR:
Os receptores de células T (TCRs) estão sempre presentes como receptores ligados à membrana e os TCRs não são secretados como moléculas livres pelas células T. (Considerando que as imunoglobulinas existem em duas formas; os sigs existem como formas ligadas à membrana e as imunoglobulinas secretadas não estão ligadas à superfície das células B.)
Existem duas formas de TCRs expressas na superfície das células T, TCRs αβ e TCRs γδ. A célula AT tem apenas αβ TCRs ou y8 TCRs. As cadeias polipepticas?, ?, ? E? Dos TCR s codificadas por quatro famias multi-gene de TCR. A fam�ia de m�tiplos genes para?, ?, ? E?, O rearranjo gen�ico de ADN de TCR e a produ�o de polip�tidos de TCR geralmente assemelham-se �organiza�o do gene de imunoglobulina e produ�o de imunoglobulinas.
Eu. O rearranjo do DNA da linhagem germinal dos genes do TCR é similar ao rearranjo do DNA da linha germinal dos genes da imunoglobulina.
ii. Sequências de sinal de reconhecimento de heptâmero e nonómero (RSSs) conservadas contendo sequências espaçadoras de 12 pb (uma volta) ou 23 pb (duas voltas) flanquam cada um dos segmentos V, D e J no ADN da linha germinativa de TCR.
iii. A cadeia α do TCR (como a cadeia leve da imunoglobulina) é codificada pelos segmentos do gene V, J e C. A cadeia β do TCR é codificada pelos segmentos do gene V, D, J e C.
iv. Os rearranjos dos genes dos TCRs seguem a regra de união de uma volta / duas voltas observada nos rearranjos do gene da imunoglobulina.
v. As células T também expressam os genes de ativação de recombinação RAG-1 e RAG-2. A enzima recombinase RAG-l / RAG-2 reconhece os sinais de reconhecimento de heptâmero e nonâmer e catalisa a junção de VJ e VDJ durante o rearranjo gênico de TCR por mecanismos deletionais ou inversionais similares que ocorrem durante o rearranjo gênico de imunoglobulina.
O polipéptido da cadeia a de TCR tem uma região Vα (variável) e uma região Cα (constante). Da mesma forma, a cadeia TCR β possui regiões Vβ e Cβ. As cadeias α e β estão ligadas por ligações dissulfureto.
Família multigênica de cadeia α de TCR e produção de polipeptídeo de cadeia α TCR:
A famia de genes da cadeia? Do TCR do rato no cromossoma 14 consiste em segmentos do gene de 100V ?, 50J? E um ico segmento C ?. (Uma caractertica ica da famia de genes de cadeia de TCR que os segmentos gicos da famia de genes de TCR? Situam-se entre os segmentos do gene V? E J? Da famia de genes da cadeia? De TCR).
Qualquer um dos segmentos do gene Vα junta-se a qualquer segmento do gene Jα (junção VJ). Os segmentos intervenientes são então removidos.
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O VαJαC α rearranjado é transcrito pela enzima RNA polimerase para produzir um transcrito de RNA primário.
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As enzimas de processamento de RNA removem os intrões no transcrito de RNA primário e o mRNA da cadeia α do TCR resultante sai do núcleo para o citoplasma.
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O ARNm é traduzido pelos ribossomas em polipéptido da cadeia a do TCR.
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As sequ�cias l�er dirigem a cadeia pept�ica para o ret�ulo endoplasm�ico rugoso (RER). Subsequentemente, os aminoácidos das sequências líder são clivados e o TCR final de um polipéptido de cadeia é formado.
Família de Multi-genes da Cadeia de TCR β e Produção de Polipéptidos da Cadeia de TCR β:
A famia de genes multi-gicos de cadeia TCR de rato no cromossoma 7 tem segmentos de gene de 20 a 30 V? E duas repeties quase idticas de segmentos D, J e C. (Cada repetição consiste em um segmento D β, segmentos 6 ou 7 J β e um segmento gene C β .
O rearranjo do gene da cadeia de TCR é similar ao rearranjo da cadeia pesada da imunoglobulina. Primeiras D β e J β se juntam (DJ se juntando) (Fig. 12.10).
Então D β J β se une a um V β para formar uma unidade V β D β β β (junção VDJ).
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A unidade V? D? J? C transcrita pela enzima RNA polimerase e gerado um transcrito de RNA primio. As enzimas de processamento de RNA removem os intrões no transcrito de RNA primário e o mRNA da cadeia de TCR resultante sai do núcleo e entra no citoplasma.
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Os ribossomas ligam-se ao mRNA e traduzem-no na cadeia polipeptídica de TCRp.
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As sequcias ler dirigem o poliptido da cadeia? TCR para o RER. Subsequentemente, as sequências de comando são clivadas e o polipéptido final da cadeia de TCR é gerado.
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As cadeias α e β do TCR se movem para o aparelho de Golgi e depois para vesículas secretórias. A membrana da vesícula de secretária funde-se com a membrana da célula T e, consequentemente, os TCRs são expressos no aspecto externo da célula T. As cadeias α e β de TCR são expressas como um heterodímero ligado a dissulfeto na membrana da célula T.
Geração de Diversidade de TCR:
Vários mecanismos (como os encontrados na geração da diversidade de imunoglobulinas) também operam para gerar números enormes de TCRs para reconhecer diferentes antígenos.
Eu. A união combinatória de VJ (na cadeia α) e VDJ (na cadeia β) gera um grande número de combinações genéticas aleatórias.
ii. Flexibilidade juncional.
iii. Adição de nucleotídeos-p.
iv. Adição de nucleotídeos.
v. Associação combinatória de cadeias α e β ou cadeias y e δ.
A mutação somática do gene da imunoglobulina é um dos mecanismos que agregam diversidade à geração de imunoglobulinas. Mas a mutação somática não ocorre nos genes rearranjados do TCR. Seja qual for o rearranjo do DNA que tenha ocorrido durante a maturação das células T no timo, persiste depois. (Se ocorrer mutação somática de TCRs em células T maduras, células T auto-reativas podem ser geradas na periferia, o que pode levar ao ataque auto-imune a autoantígenos do hospedeiro).
