Malária Resistente: Situação Atual e Estratégia de Gestão

Malária Resistente: Situação Atual e Estratégia de Gestão!

por

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Introdução:

500 milhões de pessoas vivem em áreas endêmicas de malária. Existem 300 a 500 milhões de novos casos de malária anualmente. Todos os anos há 1, 5 a 2, 7 milhões de mortes devido à malária, globalmente. 200 - 300 crianças morrem a cada hora. Entre 1981 e 1996, houve 20 a 40 milhões de mortes por malária, contra 2 milhões de mortes devido à infecção pelo HIV. É a segunda causa mais comum de morte por doenças transmissíveis, sendo a tuberculose a mais comum.

De acordo com o NMEP Survey Report (1995), 'a média nacional' de malária por Plasmodium falciparum (Pf) subiu para 34, 5 por cento de 9, 34 por cento em 1972. A incidência de Plasmodium vivax (Pv) é 60-70 por cento infecção mista 4-8 por cento e Pf 30-45 por cento.

As síndromes de malária complicadas, como a malária cerebral, são responsáveis ​​por 2 a 5% dos casos. A morbidade e a mortalidade na malária são devidas principalmente à resistência farmacológica Pf no contexto indiano alude à malária Pf resistente à cloroquina. No entanto, a resistência Pf a outros antimaláricos e a resistência do Fv à cloroquina também estão sendo relatados.

Resistência a droga:

OMS (1967) definiu "Resistência" como a "capacidade do parasita para sobreviver e / ou se multiplicar, apesar da administração e absorção de um medicamento em doses iguais ou mais altas do que as normalmente recomendadas, mas dentro dos limites de tolerância do indivíduo. '

Classificação de resistência:

uma. Sensível: Eliminação completa do filme sanguíneo do parasita assexuado no prazo de 6 dias após o início da terapêutica sem recrudescimento subsequente no prazo de 28 dias.

b. R-1 Resistência: Eliminação do parasita assexual dentro de 6 dias do início da terapia, seguido de recrudescimento dentro de 28 dias.

c. R-II Resistência: Redução acentuada (> 75%), mas menos que a eliminação completa da parasitemia assexual em 6 dias.

d. R-III Resistência: Redução de menos de 75 por cento na parasitemia assexuada em 6 dias.

Resistência ao Plasmodium:

A resistência aos antimaláricos foi observada pela primeira vez em 1910, quando a resistência à quinina foi relatada no Brasil. Em 1948, o proguanil falhou em exibir a resposta terapêutica esperada em pacientes com malária Pf e Pv da Malásia. Outras drogas para as quais a resistência tem sido relatada são a pirimetamina (da Venezuela em 1962), a mepacrina (da Tailândia e países africanos em 1980), a Sulphadoxina-pirimidamina (da Tailândia, Sudeste da Ásia, América do Sul e África do Sul na década de 1980) e Mefloquina ( da Tailândia, Birmânia e Camboja em 1988).

Emergência de resistência à cloroquina de cepas de plasmódio foi suspeitada na Tailândia em 1967 e confirmada em Pf malária na Colômbia em 1969. Em 1989, Rickmann KH et al relataram uma cepa resistente à cloroquina de Plasmodium vivax de Papua Nova Guiné. Posteriormente Schwartz et al (1991) da Indonésia e CN (1994) de Mumbai também relataram cepas similares.

Resistência às drogas na Índia:

A resistência à cloroquina, na Índia, foi relatada pela primeira vez na área de Diphu, no distrito de Assi, em Karbi Anlong, em 1973. Em 1974, outro foco resistente foi detectado no distrito de Nowgaon, também em Assam. Posteriormente, foi relatada uma ampla resistência à cloroquina nos Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram e Nagaland.

Essas observações exigiram o monitoramento da sensibilidade a drogas em uma escala mais ampla. Sob o esquema de pesquisa operacional da Diretoria do NMEP, 13 equipes estão monitorando o status de sensibilidade do Pf à cloroquina e outros medicamentos antimaláricos a partir de 1978. Uma dessas equipes está realizando testes de drogas alternativas. De 1978 até o final de 1998, essas equipes estudaram em casos -vivo 13, 614 P. falciparum.

Estudos de resistência in vivo a fármacos com sulfa-pirimidamina mostraram resistência a esta combinação de fármacos em baixa proporção nos estados do Nordeste, Bengala Ocidental, distrito de Kolar, Karnataka, Bhopal, Madhya Pradesh e Tripura. A resistência in vivo ao quinino nos níveis RI e RIII foi relatada em Sairang PHC do distrito de Lunglei em Mizoram.

Os testes in vivo foram realizados com cloroquina, amodiaquina, combinação sulfa-pirimetamina, quinina e mefloquina. A resistência à mefloquina foi observada no distrito de Surat em 26, 3 por cento dos isolados, mas em East Godavari, apenas um isolado foi estudado e foi encontrado resistente.

Anti-Malarials Usados ​​na Malária Resistente:

Um anti-malárico ideal deve ter as seguintes propriedades:

(a) Deve ter febre rápida (FCT) e tempo de eliminação do parasita (PCT)

(b) Deve ser eficaz como dose única.

c) Não deve haver resistência cruzada entre os medicamentos

(d) Deve ser barato.

(e) Deve ter efeitos colaterais mínimos ou nulos

(f) Deve ser seguro durante a gravidez e a infância.

Quinina:

A quinina está em uso há mais de três séculos. Atua interferindo na função lisossômica e na síntese de ácidos nucléicos do parasita. Os alcalóides da cinchona são ativos contra todas as espécies de malária, incluindo cepas resistentes à cloroquina de Plasmodium falciparum (Pf). O monitoramento de rotina do ECG é desnecessário, quando o quinino é usado em pacientes com coração previamente normal.

A dose de carga é de 20 mg / kg de sal de quinino em 300 ml de água dextrose, para ser infundida durante 4 horas, e deve ser usada em infecções graves. Alternativamente, pode administrar-se 5-7 mg / kg de sal por bomba de infusão durante 30 minutos. A dose de manutenção é de 10mg / kg administrada a cada oito horas. A duração total da terapia por via oral e parenteral é de 7 dias.

Quinidina:

A quinidina é mais ativa que o quinino, mas também é mais cardiotóxica e cara. A quinidina tem um efeito quádruplo no coração. A monitoração eletrocardiográfica é necessária para que a taxa de infusão possa ser reduzida se o intervalo QT corrigido for prolongado em mais de 25% do valor basal. A dose de carga é de 10 mg / kg, administrada durante 1 hora.

A dose de manutenção é de 0, 02 mg / kg / min sob monitorização do ECG por um período máximo de 3 dias. Sérios efeitos tóxicos no sistema nervoso central e cardiovascular durante o tratamento antimalárico são raros. A quinidina nunca deve ser administrada por injeção em bolus, pois pode levar à hipotensão fatal.

Combinação de sulfonamida (500 mg) e pirimetamina (25 mg):

Isso é eficaz contra Pf resistente a medicamentos. As sulfonamidas atuam nas formas intra-eritrocíticas, enquanto a pirimetamina atua na fase primária do tecido. Sulfonamidas têm pouca ou muito insignificante ação nos estágios assexuais de Pv. A dose é de três comprimidos de uma só vez (stat) em adultos. Resistência a esta droga é no entanto generalizada. Maloprim é uma combinação de dapsona (100mg) e pirimetamina (25mg). É indicado para uso em resistência à Pf resistente a drogas, mas também é amplamente difundido.

Mefloquina:

Mefloquina é um composto sintético relacionado à quinina. Forma complexos tóxicos com heme livre que danifica a membrana do parasita. É indicado para quimioprofilaxia e tratamento de P. falciparum resistente a medicamentos. A dose (conforme recomendações da OMS) é de 15 mg / kg. Quando a dose excede 1.000 mg, deve ser administrada em duas doses divididas, com 8 horas de intervalo. O tempo de eliminação da febre (FCT) é de 64 horas. Deve ser evitado em pacientes com beta-bloqueadores, durante a gravidez e em pacientes epilépticos e psiquiátricos. No entanto, há relatos na literatura de sua segurança na gravidez.

Halofanterina:

Halofanterine é mais ativo que mefloquine. Não tem ação contra hipnozoítas. No entanto, sua biodisponibilidade oral é fraca e variável. A dose é de 500 mg a cada 6 horas por 3 doses. Está indicado em doentes com intervalo QT anormalmente prolongado. Não deve ser exibido para tratar o recrudescimento precoce (dentro de 28 dias) após o tratamento com mefloquina, porque potencia os efeitos adversos cardíacos e do SNC. É contra-indicado durante a gravidez e amamentação.

Artemisininas (Qinghaosu):

Seus derivados são a ação mais rápida de todos os antimaláricos. Eles se concentram em hemácias parasitadas, onde produzem radicais livres que danificam a membrana do parasita. Eles têm o mais curto FCT, de 30.08 horas e PCT de 40.32 horas de todos os anti-maláricos. Foram utilizados quatro compostos, nomeadamente artemisinina, artesunato, artemeter e arteeter.

O artesunato é 20 - 100 vezes mais potente que o artemether. Artemisininas e seus; os derivados são eficazes contra todos os f otos intraeritrocíticos. Os efeitos antiparasitários nas formas do anel mais jovem impedem que eles se desenvolvam nas formas patogênicas mais maduras. Eles são de curta duração e, portanto, não são úteis para quimioprofilaxia. Eles também não são eficazes contra gametócitos e hipnozoítas.

As doses são as mencionadas abaixo:

uma. Artemether: dose de carga de 3, 2 mg / kg IM no primeiro dia, seguida de 1, 6 mg / kg IM dos dias 2 - 5.

b. Artesunato: 1 mg / kg (duas doses) IM / IV com intervalo de 4 a 6 horas no primeiro dia, seguido de 1 mg / kg uma vez ao dia por 5 dias.

c. Arteether: A dose é IM IM de 150 mg por 3 dias apenas em adultos.

d. Artmisinina: 10 mg / kg IV duas vezes ao dia no primeiro dia seguido por 10 mg / kg de DO intravenoso nos Dias 2-5.

A dose de carga não deve ser administrada se a Quinina / Quinidina tiver sido administrada nas 25 horas anteriores ou se a Mefloquina tiver sido utilizada durante os 7 dias anteriores. Artesunato é a atuação mais rápida dos compostos disponíveis. Os supositórios de artemisininas estão agora disponíveis e são tão eficazes quanto a droga parenteral. Em dois estudos comparativos recentes, o tratamento com artemether intramuscular acelerou a eliminação do parasita, mas prolongou o tempo de recuperação do coma (apenas ligeiramente) e não reduziu significativamente a mortalidade, quando comparado com o quinino.

O resultado confirma que o artemether é uma alternativa aceitável e bem tolerada ao quinino na malária severa, mas uma avaliação final em relação à mortalidade deve aguardar uma visão sistemática (meta-análise) destes, bem como outros estudos recentes. A segurança da artemisinina e seus derivados não foi estabelecida durante o primeiro trimestre da gravidez.

A recomendação da OMS para a malária por JVIDR é cápsulas de 40 mg de artemeter por via oral por no mínimo três dias com uma dose única de mefloquina. Esta estratégia dá uma rápida resposta terapêutica inicial, enquanto protege os compostos de artemether da resistência, uma vez que a outra droga anti-malária deve eliminar o parasita residual.

Pironaradina (Malaridina):

Foi desenvolvido pela academia chinesa de medicina preventiva em 1970. Inibe a degradação da hemoglobina pelo parasita. O primeiro ensaio clínico fora da China foi publicado em Lancet (1996). A FCT foi de 3 dias e a PCT foi de 4 dias. A dose é um total de 1, 2 gramas, 0, 3 g IM ou IV, 2 doses com 8 horas de intervalo no primeiro dia e 0, 3 g de DO no segundo e terceiro dia.

Malarone:

É uma combinação de Atovaquone (250mg) e Proguanil (100mg). Foi introduzido pela primeira vez na Austrália em 1998. A combinação é sinérgica e muito eficaz. A dose é de 4 comprimidos por dia durante 3 dias.

Desferoxamina:

Quela ferro. Aumenta a depuração do P. falciparum. Quando usado sozinho, as taxas de recrudescimento são altas. Pode ser combinado com quinino. Acelera a excitação em pacientes com malária cerebral.

Bulaquina:

É um produto de pesquisa da CDRI Lucknow. Atua na fase persistente do tecido de PV e está sendo recomendado para sua cura radical. A dose é de 25 mg uma vez por dia durante 5 dias.

Etaquine:

É uma droga primaquina recém-desenvolvida de ação prolongada. Em breve poderá estar disponível em breve para uma cura radical. Outros anti-maláricos incluem tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, mepacrina, eritromicina, benflumentol, hidroxipipraquina, trioxanos, tetraoxanos, peróxidos e azitromicina.

Malária Resistente a Multi-Drogas:

Drogas recomendadas para uso são mefloquina, halofanterina e quinina com tetraciclina. Um curso de três dias de clindamicina com quinina se mostrou eficaz em áreas de doença endêmica, mas há evidências suficientes de sua eficácia em indivíduos não imunes.

Droga que reverte a resistência:

Bloqueadores dos canais de cálcio, como nifedepina e verapamil, compostos tricíclicos e bloqueadores dos receptores H ₁, como a ciproheptadina, podem efetivamente superar a resistência à cloroquina. Penfluridol inverte a resistência à mefloquina. No entanto, não houve nenhum ensaio clínico para demonstrar a utilidade prática desses medicamentos para o objetivo declarado.

Gravidez e Malária:

A gravidez reduz a imunidade à malária. A malária grave é mais comum, resultando em alta mortalidade fetal e materna. A hipoglicemia é uma complicação comum e temida e deve ser monitorada de perto. A maioria das drogas deve ser evitada durante o primeiro trimestre. Caso a vida da mãe esteja ameaçada, qualquer medicamento pode ser usado e a gravidez terminada. Drogas seguras na gravidez incluem cloroquina, quinina e proguanil.

Há também evidências de que a mefloquina é segura no segundo e terceiro trimestres. A sulfadoxina-pirimetamina é segura no segundo trimestre apenas porque pode precipitar o kernicterus se usado no terceiro trimestre. Drogas contraindicadas incluem primaquina e halofanterina.

Terapia de Suporte e Tratamento de Complicações:

As manifestações clínicas da malária grave dependem da idade. Hipoglicemia, convulsões e anemia grave são relativamente mais comuns em crianças. Insuficiência renal aguda, icterícia e edema pulmonar são mais comuns em adultos. Malária cerebral, choque e acidose, que podem terminar em parada respiratória, podem ocorrer em qualquer idade. Os adultos são mais vulneráveis ​​a sobrecarga de líquidos e edema pulmonar não cardiogênico, mas a desidratação e a hipovolemia contribuem para a hipotensão e choque (particularmente em crianças) e podem acelerar a IRA decorrente de necrose tubular aguda ou NTA (particularmente em adultos).

Após a reidratação, a PVC deve ser mantida a aproximadamente 5 cm de água (pressão de oclusão da artéria pulmonar menor que 15 mmHg). Quando a ARF hiper catabólica se desenvolve com outras evidências de disfunção de órgãos vitais, a diálise deve ser iniciada imediatamente.

A hipoglicemia ocorre em cerca de 8 por cento dos adultos e 25 por cento das crianças, uma infusão de manutenção de 5 a 10 por cento de glicose deve ser administrada a todos os pacientes. A incidência de convulsões varia de mais de 80% em crianças a menos de 20% em adultos. As convulsões devem ser prontamente tratadas com diazepam IV. Hemólise extensa e anemia se desenvolve rapidamente. O sangue deve ser transfundido se o hematócrito cair abaixo de 20 por cento. A transfusão de sangue fresco é preferível, particularmente se houver sangramento pronunciado devido a CIVD ou ulceração por estresse.

A transfusão de troca deve ser iniciada quando a parasitemia exceder 15 por cento. Também pode ser considerado para parasitemia entre 5 a 15 por cento, quando há outros sinais de mau prognóstico. As infecções bacterianas são comuns e podem levar à septicemia. Isso deve ser tratado com antibióticos apropriados juntamente com correção hemodinâmica.

Gestão de P. falciparum complicada:

Em casos com resistência às drogas acima e na malária Pf grave e complicada, o di-hidrocloreto de quinina é administrado por 7 dias. Gestantes são tratadas com quinina IV em doses adequadas. Não induz o aborto nas doses recomendadas.

Uso de novos antimaláricos por especialista médico registrado:

Mefloquina para casos resistentes de Pf apenas com estágio de anel (não gametócito sozinho) deve ser emitida na prescrição por um médico qualificado registrado com o apoio do relatório laboratorial de um parasitologista qualificado. A artemisinina e seus derivados apenas na forma injetável (para evitar seu uso indevido) estão disponíveis em áreas Pf de focos resistentes somente para casos severos e complicados de Pf. O monitoramento cuidadoso da distribuição é necessário e até médicos qualificados e registrados devem evitar o uso indiscriminado desses medicamentos.

Quimioprofilaxia:

Migrantes temporários, incluindo turistas em áreas endêmicas e mulheres grávidas que vivem em áreas de alta endemicidade de malária, são candidatos à profilaxia.

Regime:

Áreas sem resistência à cloroquina:

Cloroquina 10 mg / kg dose de carga e 5mg / kg em intervalos semanais, por não mais de três anos.

Áreas resistentes à cloroquina:

Cloroquina 5mg / kg semanalmente com Proguanil 1, 5 mg / kg por dia. A quimioprofilaxia deve ser iniciada uma semana antes de chegar em áreas endêmicas de malária, para visitantes e no segundo trimestre para gestantes. Deve ser continuado até um mês após o parto em caso de gravidez ou permanecer em uma área endêmica e terminar com um tratamento radical.

Novos alvos da quimioterapia:

Tendo em conta a capacidade do parasita da malária desenvolver resistência aos fármacos disponíveis, existe um requisito urgente para o desenvolvimento de novos e potentes anti-maláricos.

Alguns dos medicamentos que poderão ser introduzidos no futuro próximo são:

uma. WR-33063 (9-fenantreno metanol), que curou 80 por cento de voluntários com cepas MDR.

b. WR-30090 (relacionado a WR-33063), que curou 90% dos voluntários.

c. Proteases Malárico, que são necessárias para a ruptura e re-invasão dos eritrócitos pelo merozoito e para a degradação da hemoglobina pelos trofozoítos intra-eritrocitários. Os inibidores de proteases aspárticas e cisteínicas têm efeitos sinérgicos na inibição do crescimento de parasitas maláricos em cultura e podem fornecer o regime quimioterapêutico mais eficaz.

d. WR-238, 605, uma nova 8-amino-quinolina é dez vezes mais ativa como uma droga hipnozoitocida que a primaquina e também tem atividade schizonticidal no sangue. Testes de fase I já foram lançados.

Conclusão:

Isso exigirá mais do que apenas o desenvolvimento de novos antimaláricos para combater a ameaça global da malária. Um esforço multifacetado direcionado para o controle de vetores, prevenção da transmissão e detecção precoce e tratamento imediato seria necessário para alcançar até mesmo uma aparência de controle.

No entanto, o desenvolvimento de medicamentos continuará sempre a ser um componente importante deste esforço para reduzir a morbilidade e a mortalidade devido a esta doença. A resistência aos medicamentos continuará a ser um problema para o futuro. É improvável que um anti-malárico ideal, sem possibilidade de resistência, seja fabricado. O uso responsável de novos medicamentos é essencial, se eles não se tornarem tão comprometidos clinicamente quanto a cloroquina é hoje.