Abordagens moleculares para o tratamento da artrite reumatóide (AR)

Abordagens moleculares para o tratamento da artrite reumatóide por Ashok Kumar!

Leia este artigo para aprender sobre as abordagens moleculares para o tratamento da artrite reumatóide (AR).

Introdução:

A maioria dos tratamentos atuais para artrite reumatóide (AR) é baseada em observações empíricas, com pouca compreensão de seus mecanismos de ação. A RA tem sido tradicionalmente tratada com drogas antiinflamatórias (esteroidais e não esteroidais) e drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARDs). Enquanto o primeiro apenas suprime a inflamação, este último atua em um passo proximal, controlando assim um ponto mais fundamental na patogênese. Os agentes anti-inflamatórios são incapazes de prevenir erosões ósseas; no entanto, os DMARDs diminuem a velocidade, se não os impedem completamente.

Devido à lentidão na ação dos DMARDs, os agentes anti-inflamatórios são co-prescritos para proporcionar alívio imediato dos sintomas. Uma vez que as remissões (parciais ou completas) não duram depois que as drogas são descontinuadas, os medicamentos devem ser continuados por anos juntos, submetendo os pacientes ao risco de efeitos adversos sérios a longo prazo. Embora a etiologia da AR não seja conhecida no momento, o processo patogênico foi entendido em certa medida. Pode ser possível deter o processo destrutivo em andamento causando um bloqueio em uma etapa crucial.

Com o avanço no campo da medicina molecular, as perspectivas de usar com sucesso abordagens moleculares para o manejo da AR tornaram-se reais. Isso adicionou uma nova dimensão ao tratamento desta doença incapacitante, que se estende por um curso prolongado e descendente ao longo de várias décadas.

Muitas vezes, um estágio é alcançado quando o paciente começa a perder a esperança porque o médico já esgotou seu arsenal terapêutico e a doença não mostra sinais de ceder. É neste contexto que as abordagens moleculares assumem importância. Na verdade, é uma modalidade inteiramente nova que oferece inúmeras opções.

De fato, qualquer nova terapia modificadora / controladora da doença para AR é bem-vinda, porque todas as DMARDs disponíveis até a data mostraram uma duração limitada de eficácia. A análise a seguir resume os progressos realizados nessa área.

Abordagens Moleculares:

Basicamente, os quatro alvos terapêuticos são celulares, citocinas, moléculas de adesão e antígenos putativos.

Alvos celulares:

Evidências consideráveis favorecem a visão de que as células T, particularmente as CD4 +, desempenham um papel importante na patogênese da AR. Assim, a drenagem do ducto torácico, a irradiação linfóide total e a ciclosporina têm sido empregadas como abordagens terapêuticas úteis. Vários agentes biológicos dirigidos contra células T foram testados na AR. O anticorpo monoclonal anti-CD4 (cM-T412) produziu depleção prolongada de células CD4 em pacientes com AR. No entanto, os ensaios clínicos não demonstraram qualquer benefício clínico do cM-T412 em comparação com o placebo.

O antigénio de Campath (CD52) está presente em todos os linfócitos e alguns monócitos. A função do antigénio CD52 é desconhecida. Anti-CD52 humano humanizado foi usado em um ensaio clínico não controlado em pacientes com AR. Apesar da depleção prolongada de células CD4, nenhum benefício significativo foi observado. Analogamente, o anticorpo anti-CD7 e o conjugado de toxina ricina anti-CD5 produziram apenas linfopenia mas nenhum benefício clínico.

Em vista dos resultados acima decepcionantes, foram consideradas estratégias mais específicas (dirigidas a células T ativadas). As células T activadas expressam o receptor de IL-2 (CD25) que não é expresso nas células T em repouso. Pequenos ensaios clínicos em pacientes com AR, usando anti-CD25, mostraram um benefício clínico modesto, mas nenhum ensaio clínico controlado foi realizado.

A proteína de fusão Toxina-IL-2 da Difteria geneticamente modificada ('DAB-486 IL-2') foi usada em um ensaio clínico controlado com placebo em pacientes com AR e um modesto benefício clínico foi demonstrado. Os efeitos adversos incluíram náusea, febre e transaminases elevadas.

Abordagens ainda mais específicas incluem a vacinação utilizando péptidos de células T auto-reactivas / TCR. Esta é uma estratégia bem sucedida em modelos animais, mas os ensaios clínicos ainda são escassos e não conclusivos. Um estudo clínico de fase II, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico foi realizado utilizando a vacina terapêutica IR501, que consiste de uma combinação de 3 peptídeos derivados de TCRs (Vbeta3, Vbetal4 e Vbetal 17) em IFA.

Um total de 99 pacientes com AR ativa recebeu 90 µg (n = 31) ou 300 µg (n = 35) de IR501 ou IFA sozinho (n = 33) como controle. A medicação do estudo e o placebo foram administrados como uma única injeção intramuscular (1 ml) nas semanas 0, 4, 8 e 20. O tratamento com IR501 foi seguro e bem tolerado.

Todos os pacientes, que se inscreveram, o grupo de dosagem de 90 µg apresentaram uma melhora estatisticamente significativa em comparação com os pacientes de controle no ponto de tempo de 20 semanas após a terceira injeção. As tendências para melhoria foram mostradas em ambos os grupos de dosagem de 90 µg e 300 µg na semana 24 após a quarta injeção. Outra abordagem direcionada a células apresentadoras de antígenos relacionadas à doença tem sido usada com sucesso em animais experimentais. Os resultados de pesquisas clínicas esperam-se.

Alvos de Citocina:

O paradigma Th1 / Th2:

Sabe-se agora que a AR é uma doença com "predominância Th1". Em outras palavras, as citocinas pró-inflamatórias secretadas pelas células T auxiliares tipo 1 predominam em sua patogênese. Essas citocinas incluem TNF-α, IL-1β, interferon-y e IL-12. As mesmas citocinas também demonstraram desempenhar um papel ativo na rejeição aguda do aloenxerto e na artrite reativa. Por outro lado, as citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13) tendem a predominar no LES, esclerodermia e DECH crônica. As citocinas Th1 e Th2 são funcionalmente antagônicas entre si (13).

É lógico, portanto, que a abordagem de tratamento da AR deva visar antagonizar especificamente as citocinas Th1 ou aumentar as citocinas Th2. Embora esta abordagem possa parecer um pouco futurista no momento, evidências já estão disponíveis sobre a eficácia de terapias baseadas neste paradigma.

Th1 down regulation como uma abordagem prática:

Macrófagos sinoviais secretam IL-1β e TNFα, as principais citocinas pró-inflamatórias envolvidas na patogênese da AR. Essas citocinas estimulam a proliferação sinovial e a síntese de colagenase. Isso leva à degradação da cartilagem, reabsorção óssea e inibição da síntese de proteoglicanos. Há uma expressão aumentada de moléculas de adesão celular que causam a amplificação do processo inflamatório. A secreção de TNF-α estimula a liberação de IL-1β, IL-6 e metabólitos do ácido araquidônico.

Os níveis de IL-1β e de seu mRNA mostraram-se significativamente aumentados na sinóvia e no líquido sinovial de pacientes com AR. Os macrófagos na junção do pannus da cartilagem libertam quantidades aumentadas de IL-1β.

Para regular ou inibir negativamente as funções efetoras dessas citocinas in vivo, quatro abordagens gerais foram utilizadas:

Receptores Solúveis:

Os receptores solúveis são capazes de se ligar a citocinas circulantes livres e, assim, impedir que se liguem aos receptores da superfície celular. Embora não possuam os domínios transmembrana e intra-citoplasmático, sua afinidade de ligação é comparável à dos receptores ligados à membrana. No entanto, essas moléculas devem permanecer dentro da circulação por longos períodos para serem efetivas. Para alcançar este objetivo, uma abordagem é fundir a molécula receptora com a porção Fc da IgG humana.

Anticorpos:

Outra abordagem é empregar anticorpos anti-citocina. A afinidade desses anticorpos pela citocina alvo deve ser maior que a dos receptores da superfície celular.

Antagonistas dos Receptores da Superfície Celular:

Estas são proteínas biologicamente inativas produzidas por tecnologia recombinante, que competem com a citocina pela ligação ao receptor de membrana na superfície celular. Grandes doses são necessárias porque esta abordagem foi considerada bastante ineficiente.

Up-Regulation de citocinas inibitórias:

Uma vez que os produtos de células Th2 regulam negativamente as funções Th1, estes podem ser utilmente utilizados para o tratamento da RA-Assim, tanto a IL-4 como a IL-10 suprimem as respostas Th1. A IL-10 também pode aumentar a expressão do antagonista do receptor de IL-1 (IL-lra).

Resultados de Ensaios Clínicos:

Bloqueadores de TNF-α:

Etanercept:

Etanercept (Enbrel) é um receptor II de TNF-a solúvel (p75) geneticamente fundido com a porção Fc da IgG humana que se liga ao TNF-alfa e tem uma meia vida mais longa que o receptor solúvel nativo. Foi aprovado pelo FDA dos Estados Unidos para o tratamento de AR moderada a grave respondendo inadequadamente a pelo menos um DMARD.

Eficácia do Etanercept:

Os seguintes estudos confirmaram a eficácia do etanercept na AR:

1. Num ensaio multicêntrico, duplo-cego controlado por placebo, o etanercept (0, 25, 2 ou 16 mg / m ² ) foi administrado por via subcutânea duas vezes por semana durante três meses. O grupo de pacientes que recebeu 16 mg / m ² apresentou taxa de resposta de 75 por cento do ACR-20 (American College of Rheumatology 20 por cento) versus 14 por cento do placebo, P <0, 001). O benefício, no entanto, desapareceu rapidamente após a descontinuação do tratamento .

2. Em outro estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 234 pacientes com AR ativa que tiveram uma resposta inadequada às DMARDs foram randomizados para injeções subcutâneas de etanercept, 10 ou 25 mg duas vezes por semana, ou placebo.

Aos seis meses, utilizando os critérios ACR-20, o etanercept reduziu significativamente a atividade da doença no grupo tratado com dose de 25 mg (59% versus 11% para placebo, P <0, 001). Os valores correspondentes para uma resposta ACR-50 foram 40% versus 5 por cento para o placebo (P <0, 001).

3. Outro estudo foi conduzido para verificar se a adição da terapia com etanercept proporcionaria benefícios adicionais aos pacientes que tivessem apenas uma resposta parcial à terapia com metotrexato. Oitenta e nove pacientes foram aleatoriamente designados para receber etanercept 25 mg ou placebo por via subcutânea duas vezes por semana, continuando a receber metotrexato.

Às 24 semanas, os pacientes que receberam etanercept e metotrexato tiveram resultados significativamente melhores de acordo com todas as medidas de atividade da doença em comparação com aqueles que receberam placebo + metotrexato. Uma resposta ACR-20 foi alcançada em 71 por cento versus 27 por cento para o placebo, enquanto a resposta ACR-50 foi alcançada em 39 por cento versus 3 por cento para o placebo.

O efeito secundário mais comum do etanercept é a reação do local de injeção ligeira a moderada. Isso é observado em 37% dos pacientes, geralmente no primeiro mês de tratamento. Uma solução prática é girar o local da injeção.

Há aproximadamente 3% de incidência de infecções graves e 15% de incidência de desenvolvimento de anticorpos anti-ds de DNA. Até seis mortes foram atribuídas a infecções graves resultantes do uso de etanercept em 25.000 pacientes.

Nenhum caso de LES ou distúrbios linfoproliferativos foi relatado. O local exato desse agente no tratamento da AR ainda está sendo investigado. Etanercept é contra-indicado em mulheres grávidas e lactantes. Também deve ser evitado na presença de infecção ativa. O Lenercept, uma proteína de fusão que tem como alvo o receptor p55 solúvel do TNF, também foi estudado em pacientes com AR, mas não conseguiu produzir nenhuma melhoria clinicamente significativa.

Infliximab:

Este anticorpo monoclonal quimérico (humano / murino) IgG1 (mAb) para TNFα (cA2 ou infliximab) demonstrou ser eficaz em 2 estudos diferentes. No entanto, um grande estudo recente estabeleceu este agente como verdadeiramente eficaz e garantiu a aprovação do FDA dos EUA para seu uso clínico na AR.

Neste estudo, 428 pacientes tratados com metotrexato foram randomizados para um dos cinco grupos: infliximabe a 3 mg / kg administrado mensalmente ou a cada dois meses, infliximabe a 10 mg / kg também administrado mensalmente ou a cada dois meses, ou placebo . Todos os pacientes que receberam terapia ativa receberam infliximabe em zero, duas e seis semanas.

Em 30 semanas, uma resposta mínima de ACR 20 foi observada em 50, 60 e 20 por cento dos grupos de dose baixa, dose alta e placebo, respectivamente; ACR 50 respostas foram vistas em 25 a 30, e 5 por cento dos grupos tratados com infliximab e placebo, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os regimes de dose alta e baixa, e mensal e todos os outros meses.

Efeitos adversos:

Em comparação com o grupo placebo + metotrexato no estudo acima, o grupo infliximabe + metotrexato apresentou mais efeitos colaterais como cefaléia, diarréia, erupção cutânea, faringite, rinite, tosse, infecções respiratórias e urinárias superiores (32% versus 21%).

Dois pacientes desenvolveram infecções graves 9 e 15 semanas após o tratamento com mAb. Anticorpos anti-DNA de cadeia dupla ocorreram em 7 pacientes (8%); um paciente desenvolveu manifestações clínicas de lúpus eritematoso sistêmico.

No total, três casos de LES e seis casos de distúrbios linfoproliferativos foram descritos após tratamento com este agente, em pacientes com doença de Crohn e AR. Com relação à ocorrência de linfomas, a contribuição de outros fatores, como agentes citotóxicos, doenças subjacentes etc., não pôde ser excluída.

Uma vez que o corpo reconhece a porção murina da molécula quimérica como estranha, é montada uma resposta imunitária. Essa resposta de anticorpos moleculares anti-quiméricos humanos (HACA) é detectada em 40% dos pacientes quando o infliximabe é usado isoladamente. Se reduz a eficácia clínica não é conhecido.

Num esforço para reduzir as respostas de HACA e possivelmente prolongar a duração do benefício clínico, o infliximab foi administrado em doses de 1, 3 e 10 mg / kg em combinação com metotrexato de dose baixa (7, 5 mg / semana) (MTX). Embora a administração de MTX pareça ter pouco efeito sobre o pico de resposta clínica, prolonga a duração das respostas na maioria dos casos.

O desenvolvimento de uma resposta HACA foi inversamente relacionado com a dose administrada: 53 por cento dos pacientes que receberam 1 mg / kg desenvolveram anticorpos, em comparação com 21 por cento dos pacientes que receberam 3 mg / kg e sete por cento daqueles que receberam 10 mg / kg. O metotrexato concomitante reduziu as respostas para 15, 7 e 0 por cento, respectivamente, nestes três grupos de tratamento.

D2E7:

Este é um anticorpo monoclonal anti-TNFa IgG1 recombinante totalmente humano.

A seguir estão os resultados de ensaios clínicos:

Em um estudo de quatro semanas, duplo-cego, placebo controlado; infusões intravenosas únicas de 0, 5 a 10 mg / kg foram administradas a 120 pacientes com AR refratária. Usando um escore de atividade da doença (DAS), a melhora foi alcançada em 78 por cento dos pacientes que receberam 10 mg / kg de D2E7 em comparação com 19 por cento dos pacientes que receberam infusões de placebo. O tratamento foi geralmente bem tolerado.

Estudos abertos de infusões intravenosas repetitivas em intervalos de aproximadamente 2, 5 semanas revelaram a manutenção da eficácia. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de administração subcutânea semanal de D2E7 (0, 5 mg / kg) em 24 pacientes - com AR também demonstrou melhora. Usando os critérios ACR-20, uma taxa de resposta de 67 por cento em 12 semanas foi observada no grupo de tratamento ativo em comparação com uma resposta placebo de 18 por cento em 3 semanas.

Antagonista dos receptores da interleucina-1:

Os efeitos agonistas de IL-1 são parcialmente regulados por um antagonista do receptor de IL-1 que ocorre naturalmente (IL-lra). Ele liga o receptor de IL-1 da superfície celular com grande afinidade, mas não possui atividade de ativação do receptor. A IL-1ra é liberada principalmente por monócitos e macrófagos teciduais. A interleucina 1-ra inibe a produção de prostaglandinas pelas células sinoviais e condrócitos e a produção de metaloproteinases de matriz por células sinoviais ativadas e condrócitos articulares.

A eficácia de IL-1ra na AR foi estudada em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 24 semanas, envolvendo 472 pacientes com AR ativa. Os pacientes foram randomizados para receber um dos quatro tratamentos: IL-1ra em uma dose de 30, 75 ou 150 mg / dia (autoadministrada por via subcutânea) ou placebo.

Usando os critérios do ACR-20, houve uma melhora significativa no grupo de alta dose (43 versus 27% para o placebo). Às 24 semanas, houve desaceleração significativa da progressão radiográfica com o tratamento ativo, conforme determinado pelos escores de Larsen em série.

Reações transitórias no local da injeção foram os efeitos adversos mais freqüentes relatados, resultando em uma taxa de retirada de 5% no grupo de alta dose. Infecções graves desenvolvidas em cinco pacientes no grupo de dose alta versus um indivíduo que recebeu placebo.

Uma dessas abordagens envolve a remoção da sinóvia da articulação de um paciente, aguardando a substituição total da articulação, transfectando-a com o gene da IL-1ra e reimplantando-a no momento da substituição da articulação. Em três pacientes, o procedimento foi bem tolerado e a expressão do transgene foi documentada. Mais estudos estão em andamento.

Antagonistas de IL-6:

O aumento dos níveis de líquido sinovial está correlacionado com a atividade da doença na AR. Níveis circulantes de IL-6, mas não de TNFα ou IL-1β, estão elevados em crianças com AR juvenil sistêmico. Um mAb murino anti-IL-6 foi administrado a pacientes com AR em um estudo aberto de fase 1 com benefício clínico.

Foi notado que a administração destes anticorpos pode resultar na formação de complexos imunes, que aumentam acentuadamente a semivida da citoquina. Essa observação pode limitar o uso dessa abordagem clinicamente.

Citocinas inibitórias:

Interleucina-4:

Em alguns modelos animais de autoimunidade, a administração de IL-4, uma citocina inibitória, melhorou a doença clínica. Em um estudo recente, a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNFα e IL-1β) e PGE2 por explantes sinoviais da RA foi marcadamente reduzida quando transfectadas com adenovírus expressando IL-4. No entanto, estudos preliminares em humanos com AR falharam em demonstrar benefícios clínicos significativos. Mais estudos estão em andamento.

Interleucina-10:

A IL-10 é um inibidor endógeno nos tecidos de pacientes com AR. Os níveis de IL-10 estão aumentados no soro e nos fluidos sinoviais de pacientes com ILA, e a expressão de RNAm de IL-10 está aumentada nas células mononucleares do sangue periférico e nas células do líquido sinovial de pacientes com AR.

A adição de anticorpos monoclonais neutralizantes à IL-10 em culturas de células RA resultou no aumento dos níveis de interferon, TNFa, IL-1b e GM-CSF. Um estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado de fase I de IL-10 humana recombinante administrada subcutaneamente diariamente foi iniciado em pacientes com AR.

Foram observadas tendências de melhoria, principalmente com a dose de 5 µg% / kg. Os eventos adversos incluíram trombocitopenia leve dependente da dose reversível e anemia. Outros estudos, incluindo a combinação de IL-10 com MTX, estão planejados.

Manipulação de Citocinas e Autoimunidade:

Manipulação da rede de citocinas do corpo usando abordagens moleculares tem sido associada a fenômenos auto-imunes.

Os exemplos incluem o seguinte:

1. O desenvolvimento de anticorpos anti-DNA tem sido relatado em até 15% dos pacientes que recebem tratamento com antagonistas do TNF-α (receptores solúveis e anticorpos monoclonais). Até agora, o número de casos de LES relacionados ao tratamento permaneceu pequeno, e os autoanticorpos não persistem quando a terapia é retirada.

2. A administração de IFN-y está associada ao desenvolvimento de anticorpos antinucleares em pacientes com AR, bem como à indução ou exacerbação de lúpus eritematoso sistêmico (LES) em pacientes com AR e distúrbios mieloproliferativos.

3. Após o tratamento com IFN-α, foi relatada uma incidência aumentada de tiroidite, AR e LES em doentes com malignidade ou infecção crónica por hepatite C.

Moléculas de Adesão:

Com relação às células T, há evidências de que a interação entre a função leucocitária antígeno-1 (LFA-1) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) desempenha um papel, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os regimes de dose alta e baixa, e mensal e todos os outros meses.

Efeitos adversos:

Anticorpos anti-DNA de cadeia dupla ocorreram em 7 pacientes (8%); um paciente desenvolveu manifestações clínicas de lúpus eritematoso sistêmico. No total, três casos de LES e seis casos de desordens linfoproliferativas foram descritos após o tratamento com esse agente, em pacientes com doença de Crohn e AR. 34-36 No que diz respeito à ocorrência de linfomas, a contribuição de outros fatores, como agentes citotóxicos, doença subjacente, etc., não pode ser excluída.

Se reduz a eficácia clínica não é conhecido. Num esforço para reduzir as respostas do HACA e possivelmente prolongar a duração do benefício clínico, o infliximab foi administrado em doses de 1, 3 e 10 mg / kg em combinação com metotrexato de dose baixa (7, 5 mg / semana) (MTX) .38 Embora o MTX a administração pareceu ter pouco efeito no pico da resposta clínica, prolongou a duração das respostas na maioria dos casos.

D2E7:

Este é um anti-TNF IgG1 recombinante totalmente humano (anticorpo monoclonal).

A seguir estão os resultados de ensaios clínicos:

Em quatro semanas, duplo-cego, placebo controlado, infusões intravenosas únicas de 0, 5 a 10 mg / kg foram administradas a 120 pacientes com AR refratária. Usando um escore de atividade da doença (DAS), a melhora foi alcançada em 78 por cento dos pacientes que receberam 10 mg / kg de D2E7 em comparação com 19 por cento dos pacientes que receberam infusões de placebo. O tratamento foi geralmente bem tolerado. Estudos abertos de infusões intravenosas repetitivas em intervalos de aproximadamente 2, 5 semanas revelaram a manutenção da eficácia.

Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de administração subcutânea semanal de D2E7 (0, 5 mg / kg) em 24 pacientes com AR também demonstrou melhora. Usando os critérios ACR-20, uma taxa de resposta de 67 por cento em 12 semanas foi observada no grupo de tratamento ativo em comparação com uma resposta placebo de 18 por cento em 3 semanas.

Antagonista dos receptores da interleucina-1:

Os efeitos agonistas da IL-1 são parcialmente regulados por um antagonista do receptor da IL-1 que ocorre naturalmente (IL-lra). Ele liga o receptor de IL-1 da superfície celular com grande afinidade, mas não possui atividade de ativação do receptor. A IL-1ra é liberada principalmente por monócitos e macrófagos teciduais. A interleucina 1-ra inibe a produção de prostaglandinas pelas células sinoviais e condrócitos e a produção de metaloproteinases de matriz por células sinoviais ativadas e condrócitos articulares.

A eficácia de IL-1ra na AR foi estudada em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 24 semanas, envolvendo 472 pacientes com AR ativa. Os pacientes foram randomizados para receber um dos quatro tratamentos: IL-1ra na dose de 30, 75. ou 150 mg / dia (autoadministrado por via subcutânea) ou placebo.

Usando os critérios ACR-20, houve melhora significativa no grupo de alta dose (43 versus 27% para o placebo). Às 24 semanas, houve desaceleração significativa da progressão radiográfica com o tratamento ativo, conforme determinado pelos escores de Larsen em série. Reações transitórias no local da injeção foram os efeitos adversos mais freqüentes relatados, resultando em uma taxa de retirada de 5% no grupo de alta dose. Infecções graves desenvolvidas em cinco pacientes no grupo de dose alta versus um indivíduo que recebeu placebo.

No modelo de ratinho de artrite induzida por colagio, o inio da doen foi abolido por transfeco dos fibroblastos de sinvio do joelho com o gene de IL-1ra. A terapia gica utilizando construes retrovirais que codificam para o IL-1ra humano estem em curso em pacientes com RA. Uma dessas abordagens envolve a remoção da sinóvia da articulação de um paciente, aguardando a substituição total da articulação, transfectando-a com o gene da IL-1ra e reimplantando-a no momento da substituição da articulação. Em três pacientes, o procedimento foi bem tolerado e a expressão do transgene foi documentada.48 Mais estudos estão em andamento.

Antagonistas de IL-6:

Níveis aumentados de líquido sinovial correlacionam-se com a atividade da doença na RA.50 Níveis circulantes de IL-6, mas não de TNFα ou IL-1β, estão elevados em crianças com AR sistêmica juvenil.51 Um mAb murino anti-IL-6 foi administrado a pacientes com AR em um estudo aberto de fase 1 com benefício clínico. Observou-se que a administração desses anticorpos pode resultar na formação de imunocomplexos que aumentam acentuadamente a meia-vida da citocina.53 Essa observação pode limitar clinicamente o uso dessa abordagem.

Citocinas inibitórias:

Interleucina-4:

Em alguns modelos animais de autoimunidade, a administração de IL-4, uma citocina inibitória, melhorou a doença clínica.54, 55 Em um estudo recente, a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNFα e IL-1β) e PGE2 por RA os explantes sinoviais foram marcadamente reduzidos quando transfectados com adenovírus expressando IL-4.56 Entretanto, estudos preliminares em humanos com AR falharam em demonstrar benefícios clínicos significativos. Mais estudos estão em andamento.

Interleucina-10:

A IL-10 é um inibidor endógeno nos tecidos de pacientes com AR.57 Os níveis de IL-10 estão aumentados nos fluidos séricos e sinoviais de pacientes com AR, e a expressão de RNAm de IL-10 está aumentada nas células mononucleares do sangue periférico e células do líquido sinovial de Pacientes com AR.58, 59 A adição de anticorpos monoclonais neutralizantes à IL-10 em culturas de células de AR resultou no aumento dos níveis de interferon, TNFa, IL-1b e GM-CSF.

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de fase I, de IL-10 humana recombinante administrada subcutaneamente por via subcutânea foi iniciado em pacientes com AR.60 Foram observadas tendências de melhora, principalmente com a dose de 5 Hg / kg. Os eventos adversos incluíram trombocitopenia leve dependente da dose reversível e anemia. Outros estudos, incluindo a combinação de IL-10 com MTX, estão planejados.

Manipulação de Citocinas e Autoimunidade:

Manipulação da rede de citocinas do corpo usando abordagens moleculares tem sido associada a fenômenos autoimunes…

Os exemplos incluem o seguinte:

3. Após o tratamento com IFN-a, foi relatada uma incidência aumentada de tiroidite, AR e LES em doentes com malignidade ou infecção crónica por hepatite C. 62.

Moléculas de Adesão:

As moléculas de adesão celular expressas nas células endoteliais determinam a emigração dos leucócitos para fora do compartimento intravascular devido à sua capacidade de se ligarem aos seus ligandos presentes na superfície dos leucócitos. Com relação às células T, há evidências de que a interação entre a função leucocitária antígeno-1 (LFA-1) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) desempenha um papel na sua transmigração. Em um estudo aberto, 32 pacientes com AR foram tratados com doses variáveis de anticorpo monoclonal murino anti-ICAM-1.

Cinqüenta por cento dos pacientes que receberam altas doses do anticorpo apresentaram melhora. Os efeitos adversos incluíram febre, dor de cabeça, náuseas, vômitos e erupções cutâneas. Respostas humanas anti-ratinho eram comuns. O mesmo grupo realizou outro estudo, que incluiu 10 pacientes com AR inicial ou indolente.

Uma infusão foi dada por 5 dias após o qual 7 pacientes apresentaram uma resposta moderada a marcada em uma mariposa de acompanhamento. A resposta foi mantida por 2 meses em 5 e mais de 7 meses em 3 pacientes em 10. Pacientes com AR precoce e indolente pareciam responder melhor do que aqueles com AR de longa data e agressiva. O curso repetido de anti-ICAM-1 em 8 pacientes com AR ativa causou efeitos adversos sugestivos de formação de complexo imune. A eficácia clínica também foi reduzida devido à neutralização causada por anticorpos para o anticorpo monoclonal murino.

Antígenos putativos (tolerância oral):

Como o colágeno II é implicado como um dos auto-antígenos putativos, o colágeno de frango foi administrado oralmente a pacientes com AR em um ensaio controlado por placebo, na tentativa de induzir a tolerância ao colágeno II. Foram utilizadas quatro doses diferentes: 20/100/500/2500 mg por dia durante 6 meses. Melhora significativa foi observada com a dose mínima e a presença de anticorpos contra o colágeno II no início do estudo foi preditiva de uma resposta. Pelo menos dois outros ensaios de colágeno oral na AR falharam em mostrar qualquer benefício.

Conclusão:

A partir de agora, apenas as abordagens que bloqueiam a atividade do TNF-a provaram ser úteis no tratamento da AR ativa. Quando combinado com metotrexato, benefícios adicionais são observados. O infliximab e o etanercept parecem ser igualmente eficazes e caros (Rs 2, 5 a 3 lakh por ano).

O uso desses agentes biológicos será confinado atualmente a pacientes com AR que são parciais ou não respondem a doses ideais de DMARDs convencionais. Um pequeno número de casos de doença linfoproliferativa e LES desenvolveu-se após o tratamento com os antagonistas do TNF-a. O verdadeiro significado desses números só será determinado após seu uso clínico generalizado. Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar se o tratamento será capaz de atrasar significativamente a progressão radiográfica da doença.