Research Paper on Human Genetics (10031 Palavras)

Aqui está o seu trabalho de pesquisa sobre genética humana, cromossomos e genes!

Herdamos alguns caracteres físicos e bioquímicos de nossos pais e ancestrais. Transmissão de caracteres herdados ou traços através de gerações é conhecida como a hereditariedade. Genética é aquele ramo da biociência que lida com o estudo dos princípios subjacentes da hereditariedade.

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Foi estabelecido que os caracteres ou traços hereditários são transmitidos pelos genes dos cromossomos. A expressão de caracteres herdados é, no entanto, modificada pelos ambientes em que um indivíduo cresce e se desenvolve.

Um conhecimento básico dos cromossomos e genes humanos é, portanto, essencial para entender os princípios da genética.

Cromossomos:

Os cromossomos são estruturas semelhantes a fios profundamente coradas dentro do núcleo de cada célula animal. Os genes são suportados pelos cromossomos em séries lineares como partes da molécula de DNA específica. Cromossomos individuais são visíveis sob o microscópio somente durante a divisão celular.

Durante a interfase da célula, o núcleo contém uma rede de fios ou grânulos de cromatina, mas não um cromossomo individual, porque cada cromossomo se desenrola em um fio longo e fino que está além da resolução do microscópio de luz. Mas alguns cromossomos permanecem enrolados em locais e estes são identificados como grânulos de cromatina na interfase (Fig. 11-1).

A porção desenrolada do cromossomo é conhecida como eucromatina, que é geneticamente ativa; a porção espiralada é chamada heterocromatina, que é geneticamente inerte. Durante a divisão celular, cada cromossomo está firmemente enrolado ao longo de todo o seu comprimento e se torna mais curto e mais espesso. Eventualmente cromossomos individuais são facilmente visíveis sob o microscópio (Fig. 11-2).

Portanto, os cromossomos são geneticamente inativos durante a divisão celular. Todas as atividades bioquímicas dos cromossomos na forma de replicação do DNA, formação de mRNA e síntese protéica ocorrem durante a interfase, que consiste em três estágios do ciclo celular - estágios G1 (Gap 1), S (Síntese), G ₂ (Gap 2) . A replicação do DNA ocorre no estágio S e abrange um período de cerca de 7 horas.

Cada cromossomo apresenta uma constrição primária conhecida como centrômero ou cinetócoro, que é presa ao fuso acromático durante a divisão celular e organiza a formação do microtúbulo cromossômico (Fig. 11.3a).

Na prófase da divisão celular, cada cromossomo divide-se longitudinalmente em duas cromátides, exceto no centrômero (Fig. 1l-3b). As extremidades livres das cromátides são conhecidas como telômeros, que, quando intactas, não permitem a fusão com as cromátides dos cromossomos adjacentes. As cromátides de alguns cromossomos apresentam contsrictions secundários perto de uma extremidade, e o segmento de cromátides distais às constrições forma corpos satélites (Fig. 11-3c, d). Acredita-se que as constrições secundárias organizam a formação de nucléolos.

Tipos de cromossomos (Fig. 11 -4):

Os centrômeros ocupam posições variáveis em relação ao par de cromátides. Assim, os cromossomos podem ser chamados de metacêntricos quando o centrômero está no meio, submetacêntrico quando o centrômero é ligeiramente desviado do centro, acrocêntrico quando está situado próximo ao fim e telocêntrico se o centrômero ocupa a extremidade do cromossomo. Os cromossomos telocêntricos não estão presentes no ser humano, a menos que patológicos. A maioria dos cromossomos acrocêntricos exibe corpos satélites em seus braços mais curtos separados pelas constrições secundárias. Os braços mais curtos das cromátides são simbolizados por pe braços mais longos por q.

Número de cromossomos:

O número de cromossomos é constante em uma espécie. Em humanos, o número é 46 (diploide) em todas as células somáticas e células germinativas imaturas, mas 23 (haplóides) em número em células germinativas maduras ou gametas. O número exato de 46 cromossomos em cada célula somática do ser humano normal foi detectado pela primeira vez por Tjio e Levan (1956) com o advento da cultura de tecidos.

Alguns distúrbios hereditários estão associados à alteração do número cromossômico. Quando o número é aumentado por múltiplos cromossomos haplóides (23) (além do número diplóide), a condição é conhecida como poliploidia. Se a poliploidia, digamos triploidia ou tetraploidia, afetar todas as células somáticas, a taxa de sobrevida é baixa. A poliploidia na fase zigótica pode ser devida à fertilização de um óvulo por mais de um espermatozóide.

Em condições normais, a poliploidia pode ser encontrada em algumas células do fígado e na mucosa da bexiga urinária. Isso pode ocorrer na telófase da mitose, quando após a formação de duas membranas nucleares envolvendo um número diplóide de cromossomos, o citoplasma não se divide e as duas membranas nucleares se fundem envolvendo um número duplo de cromossomos diplóides.

Aneuploidia é uma condição em que o número de cromossomos é alterado por um ou mais, mas não por múltiplos de haploides. A maioria dos perigos do número cromossômico ocorre na anáfase. Após a divisão dos centrômeros, um ou mais cromossomos não conseguem migrar adequadamente devido à função anormal do fuso acromático. O fenômeno é conhecido como a não-disjunção.

Como resultado, ambos os membros de um par particular vão para uma célula-filha que recebe um cromossomo extra (trissomia), e a outra célula-filha é deficiente nesse cromossomo (monossomia). Às vezes, após a separação do centrômero, um membro do cromossomo recém-formado se separa como de costume formando o complemento cromossômico normal em uma célula-filha, enquanto o outro não consegue atingir o pólo oposto do fuso resultando na deficiência desse cromossomo (monossomia) no outro Célula filha. Isso é conhecido como atraso da anáfase.

A não disjunção pode ocorrer na mitose ou na meiose e pode envolver cromossomos sexuais, bem como autossomos. A não disjunção autossômica é menos viável, particularmente quando afeta os cromossomos grandes. Nosso corpo é mais tolerante às células trissômicas do que ao monossômico. As células monossômicas degeneram cedo. A síndrome de Turner de mulheres com constituição cromossômica 45, XO é possivelmente o único exemplo de indivíduo monossômico viável. Se a não-disjunção ocorre na primeira divisão de clivagem do zigoto, então todas as células são aneuploides e o indivíduo mostra mosaicismo com metade das células totais sendo trissômicas e outra metade monossômica.

Quando a não disjunção ocorre na meiose I, todos os quatro gametas são anormais (dois com 24 cromossomos e dois com 22 cromossomos). Se ocorre na meiose II, dois gametas são normais e dois anormais. Quando a fertilização ocorre entre gametas normais e anormais, todas as células do organismo derivadas desse zigoto são aneuploides. A não-disjunção na gametogênese é às vezes observada em mulheres idosas (35 anos ou mais). Possivelmente, o oócito primário que inicia a primeira divisão meiótica na vida pré-natal, completa o processo imediatamente antes da ovulação, após um intervalo prolongado de mais de 40 anos. O término tardio da primeira meiose do oócito pode favorecer a não disjunção.

Arranjos de cromossomos:

Os cromossomos Fortysix em cada célula somática do ser humano normal são organizados em 23 pares. Vinte e dois pares são conhecidos como autossomos, cujos genes regulam os caracteres corporais; o par restante é conhecido como os cromossomos sexuais que regulam principalmente os caracteres sexuais. Um membro de cada par é paterno, e o outro membro é de origem materna.

O emparelhamento ocorre entre os cromossomos idênticos que são idênticos em comprimento, posição do centrômero, padrão de bandas e distribuição de genes. Os cromossomos pareados são conhecidos como os cromossomos homólogos (Fig. 11-5).

Na fêmea, os dois cromossomos sexuais são idênticos em comprimento e são simbolizados por XX. No sexo masculino, os cromossomos sexuais pareados são de comprimento desigual e são simbolizados por XY. O mais longo é representado por X, e o mais curto por Y. Durante o emparelhamento dos cromossomos sexuais masculinos, ambos têm partes homólogas e não homólogas (Fig. 11-6).

Os genes ou cistrons, que são partes da molécula de DNA específica, estão contidos dentro dos cromossomos em uma série linear. Eles formam as unidades funcionais de caracteres hereditários. A posição de um gene no cromossomo é chamada de locus, que é mencionado com referência ao centrômero.

Os genes não alteram os locos, exceto em alternância de morfologia cromossômica ou em recombinação devido a cross-over na meiose. Os genes que ocupam os loci idênticos em um par de cromossomos homólogos são conhecidos como alelomorfos ou alelos (Fig. 11-5). Os genes alélicos regulam diferentes caracteres físicos e bioquímicos específicos, através da formação de RNA e biossíntese de proteínas.

Na preparação do cromossomo a partir da cultura de células mitóticas (após a divisão celular na metáfase), os pares homólogos de cromossomos não são visualizados. Os pares homólogos são combinados apenas durante a cariotipagem a partir das fotomicrografias ampliadas. No estágio do zigoteno da prófase da primeira divisão meiótica, entretanto, os cromossomos homólogos são encontrados em pares estabelecendo relações ponto a ponto; esse fenômeno é conhecido como sinapsis.

Cromatina Sexual ou Corpos Barr:

Durante a interfase, a célula somática da fêmea normal apresenta um corpo plano-convexo de heterocromatina abaixo da membrana nuclear. Isso é conhecido como cromatina sexual ou corpo de Barr. Foi detectado pela primeira vez por Barr e Bertram em 1949 nos núcleos das células nervosas frênicas da gata. Dos dois cromossomos X em mulheres normais, um deles é altamente enrolado e o outro membro altamente desenrolado. O cromossomo X geneticamente inativo, altamente enrolado, forma o corpo de Barr, que é rebocado sob a membrana nuclear (Fig. 11-7).

Esses corpos ajudam na sexagem nuclear dos tecidos. Os corpos de Barr são facilmente encontrados nessas células, que possuem núcleos de face aberta. Geralmente os corpos de Barr são estudados a partir das células do esfregaço bucal, ou pela observação de corpos de "baquetas" ligados aos núcleos de leucócitos nucleares polimorfos.

O número de corpos Barr em uma célula é igual ao número total de cromossomos X menos um. Em uma mulher normal com dois cromossomos X, o número de corpos é um deles. No sydrome X triplo (XXX), o número é aumentado para dois; em uma mulher com síndrome de Turner com apenas um cromossomo X (XO), o corpo de Barr está ausente. No homem com síndrome de Klinefelter com cromossomos XXY (trissomia), o corpo de Barr está presente.

A presença do cromossomo Y no homem é detectada como corpo intensamente fluorescente (F-body) dentro do núcleo, quando um esfregaço bucal é corado com corante de flurocromo e examinado sob microscópio de fluorescência. Como essa técnica é dispendiosa e a lâmina rapidamente se deteriora, geralmente não é empregada para estudar o status da cromatina sexual.

Estrutura química dos cromossomos:

Na análise química, cada cromossomo contém DNA, pequena quantidade de RNA, proteínas histonas e não-histônicas e íons metálicos. O DNA é o constituinte molecular mais essencial e estável dos cromossomos.

Estudos recentes revelaram que cada cromossomo eucariota contém uma única molécula contínua de DNA de cadeia dupla. A maior parte da molécula de DNA existe no cromossomo como uma estrutura altamente enrolada ou dobrada. O DNA no estado ativo da transcrição é mais extenso e se torna eucromático; A região do DNA inativo permanece altamente enrolada e se torna heterocromática. O grau de enrolamento do DNA varia com a taxa de síntese de proteínas nas diferentes fases do ciclo celular.

Dois tipos de regiões heterocromáticas permanentes são observados em cromossomos humanos;

(a) A heterocromatina facultativa 'afeta o cromossomo X inativo de uma mulher normal. No início da embriogênese da fêmea, ambos os cromossomos X estão ativamente envolvidos no desenvolvimento dos ovários; depois disso, um dos cromossomos X torna-se permanentemente inativo e forma um corpo heterocromático de Barr.

(b) A heterocromatina constitutiva é observada nas constrições primárias e secundárias dos cromossomos. A seqüência repetitiva de bases de DNA, rica em guanina e citosina, está presente na heterocromatina constitutiva e em corpos satélites. O DNA repetitivo em algumas partes dos cromossomos possivelmente codifica moléculas intrínsecas na forma de RNAs ribossômicos, RNAs de transferência e proteínas reguladoras.

As histonas são proteínas básicas ricas em arginina e lisina. Essas proteínas são agregadas como partículas esferoidais ao longo da cadeia de DNA, que é enrolada em torno de cada partícula e forma um corpo complexo conhecido como nucleossoma ou corpo-v (Fig. 11-8). Cada nucleossomo é composto de quatro pares de histonas que estão organizadas em dois grupos simétricos. Evidências experimentais sugerem que a associação de DNA com histona reprime a atividade gênica.

As proteínas não-histonas são ácidas e formam muitas enzimas, por exemplo, DNA polimerase e RNA polimerase. Algumas das proteínas não-histonas desengatam as histonas do nucleossomo e desreprimem a atividade gênica.

Procedimento de análise cromossômica:

Para o estudo citogenético dos cromossomos, são escolhidas células que crescem e se dividem rapidamente em cultura. Os tecidos mais comumente usados são pele, medula óssea e sangue periférico.

Os princípios da preparação de cromossomos do sangue periférico são os seguintes:

(a) cerca de 1-2 ml. de sangue é retirado de uma veia, heparinizado e tratado com fito-hemaglutinina, extraído do feijão vermelho.

A fitohemaglutinina (PHA) estimula os linfócitos (particularmente as células T) a proliferarem por mitose e seletivamente permite a aglutinação e sedimentação de eritrócitos maduros.

(b) Alíquota do plasma com linfócitos suspensos é agora transferida para frascos de cultura sob condições estéreis contendo TC199 (Difco) como o meio de cultura. A incubação em frasco de cultura continua durante cerca de 3 dias a 37 ° C com a adição de estreptomicina e penicilina como conservantes.

(c) A colchicina é agora adicionada à cultura e mantida por cerca de 2 horas. A colquicina interrompe a divisão celular na metáfase, impedindo a formação de microtúbulos do fuso acromático. Na metáfase, as cromátides unidas pelos centrômeros são contratadas ao máximo.

(d) As células são coletadas por centrifugação do conteúdo da garrafa de cultura. Adiciona-se soluo hipotica de citrato de sio culas e incuba-se durante cerca de 20 minutos. A solução hipotônica permite que as células inchem e dispersem os cromossomos.

(e) O meio hipotônico é descartado por centrifugação. Agora fixadores de mistura de etanol e ácido acético são adicionados ao pellet de células, e são suavemente agitados para formar uma suspensão de células.

(f) Pequenas gotas de suspensão de células são colocadas em uma extremidade de lâminas quimicamente limpas. As lâminas são deixadas secar à temperatura ambiente.

(g) Coloração - Para o estudo convencional do padrão cromossômico, o corante Giemsa é amplamente utilizado com bons resultados (Fig. 11-9).

A identificação precisa de cromossomos individuais é agora possível, observando o padrão de bandas nos cromossomos após a aplicação de qualquer uma das quatro diferentes técnicas de coloração:

(i) bandas Q:

Quando os cromossomos metafásicos fixos são corados com cloridrato de quinacrina ou mostarda quinacrina, certas bandas cromossômicas aparecem como regiões fluorescentes sob microscopia de fluorescência. Esses padrões de bandas Q (fluorescentes) são exclusivos para cada cromossomo. Presumivelmente, as regiões das bandas Q são mais ricas em bases de ADN de adenina (A) e timina (T) do que as regiões de inter-bandas. Uma banda Q particularmente grande é evidente na parte distal do braço longo do cromossomo Y, mesmo durante a interfase.

(ii) Bandas-G:

Os cromossomos fixos são submetidos a um tratamento leve com enzimas proteolíticas (tripsina) antes da coloração. As enzimas são capazes de desnaturar a proteína nos cromossomos. Quando corado com Giemsa após esse tratamento, um padrão de bandas G de coloração escura pode ser visto nos cromossomos sob um microscópio de luz.

As regiões de bandas G e bandas Q dos cromossomas correspondem de perto. Comings (1974) sugeriu que as proteínas remanescentes após a desnaturação podem impedir que o material de coloração entre em certas regiões do DNA. É possível que menos proteínas possam estar associadas ao DNA rico em AT; isso explica a concordância das bandas G e Q.

As bandas G e regiões da banda Q são pares de bases ricos em AT; eles correspondem às regiões de heterocromatina dos cromossomos onde a replicação do DNA ocorre um pouco mais tarde. As regiões de interbandes são ricas em pares de bases de GC.

(iii) R-binding:

Este é o inverso da ligação de G, onde as regiões entre bandas são demonstradas pela coloração de Giemsa após o aquecimento a 87 ° C. A ligação R é complementar à ligação a G.

(iv) bandeamento C:

Após o tratamento rigoroso de cromossomos fixos com álcali, ácido ou sal, a coloração de Giemsa revela uma região manchada, a banda С, próxima ao centrômero. A bandagem C, no entanto, não é evidente no cromossomo Y.

A bandagem do cromossomo ajuda a localizar certas anormalidades na estrutura dos cromossomos, como a deleção e a translocação de regiões específicas dos cromossomos.

Cariótipo:

É um processo de organizar os cromossomos em ordem. A fotomicrografia ampliada de um cromossomo 'espalhado' é retirada da lâmina corada. Cromossomos individuais são cortados da fotografia, combinados com pares homólogos, e são organizados em uma sequência, sendo os cromossomos mais longos colocados no início e os mais curtos no final.

Os cromossomos individuais são identificados de acordo com seu comprimento, posição do centrômero, relação de comprimento entre seus braços e presença de corpos satélites em seus braços. (Fig. 11-10) O padrão de bandas aumenta ainda mais a identificação de cromossomos individuais. (Fig. 11-11).

Classificação de cromossomos humanos:

De acordo com o "Denver System" de classificação (1960), os cromossomos humanos, incluindo os cromossomos sexuais, são organizados em sete grupos de A a G, em ordem decrescente de comprimento.

(1) Grupo A:

Inclui pares de 1, 2, 3 cromossomas. Cada um deles é longo e metacêntrico. No entanto, o cromossoma 2 colocado no grupo A é o mais longo cromossomo sub-metacêntrico.

(2) Grupo:

Consiste em pares de 4 e 5 cromossomos, que são razoavelmente longos com centrômeros submetacêntricos.

(3) Grupo С:

É um grupo grande e inclui pares de 6 a 12 cromossomos; Cromossomos X também pertencem a este grupo. A maioria deles é de tamanho médio e sub-metacêntrico. Padrões de bandas ajudam na identificação de cromossomos individuais.

(4) Grupo D:

13 a 15 pares de cromossomos pertencem a este grupo. Todos eles são de tamanho médio e acrocêntricos. Um corpo satélite é anexado à extremidade livre do braço curto de cada cromossomo.

(5) Grupo E:

Inclui os números cromossômicos 16 a 18. São cromossomos submetacêntricos razoavelmente curtos.

(6) Grupo F:

19 e 20 cromossomos em pares pertencem a esse grupo. Cada um deles é curto e metacêntrico.

(7) Grupo G:

Inclui 21 e 22 pares de cromossomos; O cromossomo Y pertence a esse grupo. Cada um deles é muito curto e acrocêntrico, 21 e 22 cromossomos apresentam corpos satélites em seus braços curtos. As extremidades distais dos braços longos do cromossomo Y apresentam corpos fluorescentes após a coloração com um corante de flurocromo.

Pontos de Observação:

(a) 1 a 3 cromossomos do grupo A e 19, 20 cromossomos do grupo F são metacêntricos.

(b) 13 a 15 cromossomos do grupo D e os cromossomos 21, 22 e Y do grupo G são acrocêntricos. Cinco pares de cromossomas compreendendo 13, 14, 15, 21, 22 possuem corpos satélites; daí chamado sat-choromassomas. Cromossomos Sat estão preocupados com a orgainsação dos nucléolos.

Localização Genética nos Cromossomos:

A localização gênica em cromossomos humanos particulares, embora difícil de determinar, pode ser avaliada por análise de linhagem, estudando pacientes com uma deleção cromossômica e estudando a segregação de genes "marcadores" em famílias com um distúrbio hereditário particular. Genes marcadores são frequentes na população geral. As características dos marcadores autossômicos incluem os grupos sanguíneos e certas proteínas séricas.

As características do marcador ligado ao X incluem daltonismo, o grupo sanguíneo Xg e, em alguns casos, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. Estudos de linhagem demonstraram uma ligação estreita entre os locos gênicos do grupo sanguíneo ABO e a síndrome unha-patela e entre o grupo sanguíneo Duffy e uma forma de catarata congênita.

O mapeamento gênico em cromossomos individuais é melhorado usando enzimas de restrição (endonuclease) que são sintetizadas por muitas bactérias. As enzimas de restrição dividem o DNA em fragmentos de comprimento variável cortando entre a seqüência específica de bases, cujos sítios são diferentes para diferentes enzimas. Tal polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP) atua como impressão digital de DNA e é detectado pela adoção de Tecnologia de DNA Recombinante.

A análise da estrutura do DNA pelo RFLP possibilita determinar qual dos pais é a fonte de um cromossomo defeituoso. Isso ajuda no aconselhamento genético, na investigação de crimes e na determinação da paternidade. Estima-se que cerca de 50.000-100.000 genes estejam presentes no genoma humano total com 3 bilhões de pares de bases. No início de 1993, mais de 2500 loci foram atribuídos a posições específicas no mapa genético humano.

Anormalidades de cerca de 450 desses genes foram associadas a doenças humanas. Algumas das importantes localizações genéticas em autossomos são colocadas aqui.

Cromossoma:

1 - Grupo sanguíneo Dufy, fator Rh, proteínas histonas, catarata congênita, retinite pigmentosa.

2 - Fosfatase ácida de glóbulos vermelhos. Cadeia leve Kappa de imunoglobulina.

5 - Hexosaminidase-B

6 - Complexo principal de histocompatibilidade (HLA), ataxia espino-cerebelar, síndrome adrenogenital.

7 - gene estrutural do colágeno.

9 - Grupo sanguíneo ABO, síndrome unha-patela.

14 - Cadeia pesada de imunoglobulina

15 - Hexosaminidase-A 17-Timidina Quinase

19- Sensibilidade a polio e vírus de eco

20 - Adenosina desaminase

21 - gene da síndrome de Down; um gene para a doença de Alzheimer;

22 - Genes da cadeia leve lambda da imunoglobulina

O cromossomo X parece conter os locos para desidrogenase glicose-6-fosfato, hemofilia A, visão de cores e distrofia muscular de Becker no braço longo, e o grupo sanguíneo Xg, ictiose vulgar, albinismo ocular e loci de retardo mental ligado ao X braço curto.

O cromossomo Y contém os genes "SRY" determinantes do sexo masculino, um componente do TDF (fator determinante do testículo). A presença de um único cromossomo Y induz o desenvolvimento de testículos; os testículos fetais liberam testosterona e fator de regressão mulleriana, que por ação local permitem que a diferenciação dos túbulos e ductos mesonéfricos se desenvolva no sistema de ductos dos testículos e, ao mesmo tempo, ajude a regressão dos ductos paramesonéfricos (sistema mulleriano). Assim, o cromossomo Y, por meio de uma série de eventos, induz o desenvolvimento das gônadas masculinas, dos ductos sexuais e da genitália externa, expressando o fenótipo masculino.

Mas na síndrome da 'feminização testicular' com cromossomos XY, o indivíduo parece ser feminino perfeito com seios e genitália externa feminina, mas com testículos intra-abdominais. Devido ao defeito genético do cromossomo Y, o sistema mulleriano não responde aos efeitos dos hormônios masculinos liberados pelos testículos fetais.

Um macho normal apresenta constituição de cromossomos XY; mas quando um indivíduo possui mais de um cromossomo X com o único cromossomo Y (47, XXY; 48 XXXY), o indivíduo é fenotipicamente masculino com disgenesia de túbulos seminíferos (síndrome de Klinefelter). Portanto, o cromossomo Y apresenta genes determinantes masculinos potentes, independentemente do número de cromossomos X. Mas a presença de cromossomos X extras na síndrome de Klinefelter confere fertilidade reduzida e torna o indivíduo um pouco retardado mentalmente.

Além dos genes determinantes masculinos, o cromossomo Y contém genes para o antígeno de pêlos e HY (histocompatibilidade). O comprimento do cromossomo Y varia de pessoa para pessoa e segue o princípio do mendelismo. Devido à presença do antígeno HY, enxertos masculinos são ocasionalmente rejeitados por fêmeas da mesma cepa.

Uma fêmea normal possui constituição cromossômica XX. No início da embriogênese, ambos os cromossomos X são geneticamente ativos e induzem o desenvolvimento de ovários. Posteriormente, um cromossomo X se torna heterocromático e geneticamente inerte, e persiste como cromatina sexual ou corpo de Barr (heterocromatina Faculativa). Os ovários fetais não secretam nenhum hormônio. Portanto, na ausência de testículos (com ou sem ovários), o sistema Wolffiano (mesonéfrico) regride e o sistema de Müller (paramesonéfrico) se diferencia em órgãos sexuais femininos e genitália externa feminina.

Em raras ocasiões, um indivíduo com constituição do cromossomo XX aparece masculino no fenótipo; isso sugere a presença de genes determinantes dos testículos em um dos dois cromossomos X que são de origem Y. Esta herança rara é possível em um indivíduo devido ao cross-over na gametogênese no lado paterno. É curiosamente observado que pessoas com 45, constituição do cromossomo XO podem permanecer vivas, mas 45, YO combinação é inviável.

Alteração estrutural dos cromossomos (Fig. 11-12):

Eliminação:

Significa perda de um segmento do cromossomo, que pode ser terminal ou intersticial. A exclusão intersticial resultante de duas quebras é seguida por uma união das extremidades quebradas. Na síndrome de 'cri du chat', a parte terminal do braço curto do cromossomo 5 é excluída.

Translocação:

A troca de segmentos entre cromossomos não homólogos é conhecida como translocação. O processo de translocação requer quebras de ambos os cromossomos não homólogos, seguido de reparo levando a um arranjo anormal. Uma translocação pode nem sempre produzir fenótipo anormal, mas pode levar à formação de gametas desequilibrados e tem um alto risco de progênie anormal.

A translocação recíproca entre dois pares de cromossomos não homólogos pode ser heterozigótica quando apenas um dos cromossomos de um par está envolvido, ou homozigota quando ambos os membros de um par cromossômico trocaram segmentos um com o outro. Às vezes a translocação envolve três intervalos e uma parte quebrada de um cromossomo é inserida em um cromossomo não homólogo, enquanto outro cromossomo não homólogo apresenta deleção intersticial.

A translocação robertsoniana ou fusão central é um tipo especial de translocação no qual as quebras ocorrem nos centrômeros dos dois cromossomos e os braços cromossômicos inteiros são trocados. Em um homem, geralmente envolve dois cromossomos acrocêntricos, por exemplo, entre os grupos D e G, 21/22 ou 21/21. Na translação D / G, o braço longo do cromossomo G é fundido com o braço longo do cromossomo D, e o fragmento formado pela fusão dos braços curtos dos dois cromossomos é perdido.

A mãe de uma síndrome de Down translocada geralmente é portadora da translocação D / G com apenas 45 cromossomos. Ela produz quatro tipos de gametas - um com cromossomo D normal, um com cromossomo G normal, um com cromossomo D / G translocado como mãe portadora, e um com cromossomo D / G e um cromossomo G normal.

A prole derivada da última variedade de gametas terá 46 cromossomos, mas será trissômica para o cromossomo 21, com manifestação da síndrome de Down. Portanto, uma mãe portadora com translocação D / G terá um risco de contrair uma criança com síndrome de Down. Quando uma mãe carrega uma translocação envolvendo ambos os cromossomos 21, todos os seus filhos terão a síndrome de Down.

Inversão:

Uma parte de um cromossomo é separada e depois se une com o mesmo cromossomo na posição invertida. Os genes não são perdidos, mas colocados em loci alterados.

Cromossomo iso:

O centrômero de um cromossomo, devido à anáfase anormal (mitose ou meiose), se divide transversalmente em vez de se separar longitudinalmente. Isso culmina na formação de dois cromossomos de comprimento desigual, cada um apresentando cromossomos metacêntricos com duplicação de genes. Os cromossomos resultantes da divisão transversal do centrômero são conhecidos como iso-cromossomos.

Duplicação:

É um processo de adição de uma porção do cromossomo de outro cromossomo homólogo com duplicação de genes. Os efeitos de duplicação dos genes devidos ao isospleamento de um cromossomo X às vezes são observados na síndrome de Turner.

Cromossomo do anel:

Cromossomo anel é observado quando um cromossomo é excluído em ambas as extremidades e, em seguida, as extremidades 'pegajosas' excluídas são coladas umas às outras na forma de um anel. A manifestação do cromossomo do anel depende da deleção de genes específicos.

Símbolos usados no citogenético:

p - braço curto do cromossomo

q — Braço longo do cromossoma

t - translocação; inv Inversão

i-cromossomo-isso;

cromossomo r-ring

+ ou -Sign: Quando colocado antes de um símbolo apropriado, significa adição ou falta de todo o cromossomo. Por exemplo, a trissomia do 21 da síndrome de Down pode ser representada como 47, XY + 21.

Quando + ou - os sings são colocados após um símbolo, indicam aumento ou diminuição do comprimento do cromossomo. Por exemplo, a síndrome de cri du chat afetando uma criança do sexo masculino com deleção do braço curto do cromossomo 5 é representada como 46, XY, 5p-

Em filadélfia ou cromossomo Ph ', a translocação recíproca ocorre entre o braço longo da banda 34 do cromossomo 9 e o braço longo da banda 11 do cromossomo 22. Portanto, o cariótipo dessa doença é -t (9; 22) (q34; ql 1).

A notação é ainda mais refinada para indicar bandas específicas em qualquer cromossomo específico.

Linha diagonal através dos cromossomos ou seu número indica mosaicismo, por exemplo. XY / XX; XO / XX; XY / XXX; 45/46/47.

Genes:

Os genes são as unidades de hereditariedade e são compostos de parte de moléculas de DNA específicas. Como mencionado anteriormente, os genes são arranjados em séries lineares dentro dos cromossomos com seqüência precisa e número de bases de DNA, diferentes para genes diferentes, e tendo um início definido e uma terminação definida. Como um único cromossomo contém uma dupla hélice da molécula de DNA em uma forma bem enrolada, numerosos genes ou cistrons são suportados por uma única molécula de DNA.

A posição de um gene no cromossomo é chamada locus, que é medida com referência ao centrômero. Geralmente os genes não alteram os locos, exceto na recombinação durante o cruzamento ou na alteração da morfologia cromossômica.

Os genes que ocupam loci idênticos em um par de cromossomos homólogos são chamados de alelomorfos ou alelos. Em termos gerais, os genes alélicos regulam diferentes caracteres físicos e bioquímicos de um indivíduo. Considerado a partir do nível molecular, um par de genes alélicos regula a síntese de uma cadeia polipeptídica.

Quando os genes alélicos que regulam um determinado caracter ou traço, digamos altura, trabalham na mesma direção (altos ou ambos curtos), eles são chamados de homozigotos; quando trabalhando em sentido oposto (um alto e outro curto), os alelos são heterozigotos. A maioria das características hereditárias é poligênica e produzida pela interação complexa de numerosos genes e influenciada pelo ambiente. Às vezes, um par de genes alélicos pode influenciar mais de um caractere; isso é conhecido como pleiotropia.

Estrutura química do DNA (Fig. 11-13):

Foi estabelecido em 1953 por Wilkins, Watson e Crick na difração de raios-X que a molécula de DNA é composta de duas cadeias de polinucleotídeos dispostos em uma dupla hélice. Cada filamento consiste de uma espinha dorsal de açúcar pentose (D-2-desoxirribose) e molécula de fosfato, e as duas cadeias são mantidas juntas por ligações de hidrogênio entre as bases nitrogenadas, que são anexadas aos açúcares como grupo lateral e apontam para o centro. da hélice.

As bases são de dois tipos, purina e pirimidina. Uma purina em um fio sempre emparelha com uma pirimidina no outro filamento. Bases de purina incluem adenina (A) e guanina (G); As bases de pirimidina incluem timina (T) e citosina (C). O emparelhamento de bases é específico sob condições normais (quando em forma ceto) - pares de adenina com timina com duas ligações de hidrogênio e é representado por A = T; pares de guanina com citosina por três ligações de hidrogénio e representadas por G = C.

Isso mostra que durante a desnaturação do DNA, a separação dos dois filamentos no nível A = T é mais rápida do que a do nível G = C. No entanto, quando as bases estão na forma de enol, a adenina pode emparelhar com citosina e guanina com timina. Esta é a base da mutação dos genes.

Os dois filamentos da molécula de DNA são complementares um ao outro. Se a sequência de bases de uma cadeia é conhecida, a composição de base da outra cadeia pode ser formulada. A sequência de bases e o número de nucleotides do ADN são específicos e são diferentes em genes diferentes. Assim, existem inumeráveis formas de DNA nos genes e armazenam diversas informações genéticas.

Funções da molécula de DNA:

As moléculas de DNA possuem as seguintes potencialidades:

(1) auto-replicação

(2) Biossíntese de RNA e proteínas

(3) recombinação;

(4) Mutação.

Auto-replicação (Fig. 11-14):

Durante a divisão nuclear, os dois filamentos da molécula de DNA se separam, e cada filamento atua como um modelo e organiza a formação de uma nova cadeia complementar a partir de um pool de nucleotídeos, como resultado do pareamento de bases específico. Desta forma, quando as células se dividem, as informações genéticas são transmitidas inalteradas para cada célula filha. Ambas as cadeias participam no processo de replicação do DNA, que ocorre na fase S (síntese) do ciclo celular. A replicação envolve várias enzimas, como DNA polimerase, DNA ligase e endonuclease específica.

Biossíntese de RNA e Proteínas:

A molécula de DNA também atua como um modelo para a síntese de RNA, e este último transmite a mensagem genética e decifra a síntese da cadeia polipeptídica específica de proteínas por ligação linear de aminoácidos. Portanto, o dogma central da genética molecular inclui DNA → RNA por um processo de transcrição e RNA → proteínas por tradução.

O RNA (ácido nucléico de ribose) difere do DNA basicamente de três maneiras: possui geralmente uma cadeia polinucleotídica de cadeia simples; açúcar pentose é D-ribose; de quatro bases orgânicas três são semelhantes ao DNA (adenina, guanina, citosina) e a quarta é uracila em vez de tiamina. Portanto, durante a transcrição do DNA para pares de adenina de RNA com uracila (A = U). O RNA existe em três formas - RNA mensageiro (mRNA), RNA ribossômico (rRNA) e RNA de transferência (tRNA). A molécula de DNA poligênico atua como um modelo para todas as três variedades de RNA. Ao contrário da replicação do DNA, apenas um dos dois filamentos da molécula de DNA atua como um modelo para o RNA.

A cadeia polinucleotídica de mRNA é formada dentro do núcleo pelo lado de qualquer uma das moléculas de DNA com a ajuda da RNA polimerase. Durante a síntese do RNA, os dois filamentos de DNA se separam (Fig. 11-15). A seleção de DNA em cadeia, para síntese de RNA, ocorre com a ajuda de RNA polimerase I para rRNA, polimerase II para mRNA e polimerase III para RNAt. O RNA mensageiro assim formado transmite mensagem genética com seqüência de base complementar, e se move para o citoplasma através dos poros nucleares.

Um certo número de ribossomas citoplasmáticos (contendo RNA ribossomal e proteínas) estão ligados à cadeia polinucleotídica de ARNm. Os ribossomos são os locais onde as cadeias polipeptídicas de proteínas são formadas pela ligação linear de diferentes aminoácidos.

A sequência e o número de aminoácidos são específicos para diferentes proteínas; estes são determinados pela leitura precisa da sequência de bases do mRNA na direção final de 5 to a 3 ′. Vinte (20) aminoácidos estão envolvidos na biossíntese de proteínas. Antes da formação da ligação peptídica, os aminoácidos são ativados e ligados a uma extremidade da molécula de RNA de transferência específica (tRNA). A sequï¿½cia de bases de ARNt transportando aminoï¿½idos activados identifica a sequï¿½cia de bases complementar do ARNm e ï¿½ligada a ï¿½timas por ligaï¿½es de hidrogï¿½io atï¿½se formar uma cadeia polipeptï¿½ica de proteï¿½a.

Portanto, mRNA, rRNA, tRNA e um número de enzimas estão ativamente envolvidos em diferentes etapas da biossíntese de proteínas. O complicado processo de biossíntese da cadeia polinucleotídica do mRNA para a cadeia polipeptídica da proteína é conhecido como tradução (Fig. 11-16). A cadeia polinucleotica do ARNm pode ser monocistrica ou policistrica.

Códigos Genéticos:

Uma vez que bases de DNA ou RNA e aminoácidos de proteínas são arranjadas em seqüência linear, deve haver alguma correlação entre bases nitrogenadas e aminoácidos. O DNA ou RNA apresenta quatro (4) bases, e a estrutura primária das proteínas é composta por vinte (20) aminoácidos. Depois de laboriosas experiências, Nirenberg e Matthaei, em 1961, estabeleceram que uma sequência de três (3) bases de mRNA (e portanto de DNA complementar) codifica um aminoácido.

Como três bases consecutivas são específicas para um aminoácido, o número possível de combinações de quatro bases tomadas três de cada vez seria 4 ³ ou 64. Esse tripleto de nucleotídeo é chamado de códon. Finalmente, todos os 64 códons são descobertos especificando aminoácidos diferentes. No entanto, três codons como UAG, UGA e UAA não codificam para nenhum aminoácido; portanto, esses três são chamados de codons sem sentido ou terminais e sinalizam a terminação da cadeia polipeptídica.

Três bases desemparelhadas ligadas a uma alça de ARNt são conhecidas
como anti-códons que se encaixam com os códons complementares de mRNA. Enquanto os códons são lidos de 5 ′ até 3 end, os anticódons são lidos de 3 to para 5 ′; Como afirmado anteriormente, o ARNt transporta aminoácido ativado em uma extremidade da cadeia.

O Código Genético no mRNA e os aminoácidos para os quais eles codificam.

Codon obedecer alguns princípios:

(a) Os codões não se sobrepõem e seguem uma sequência estrita ao longo da cadeia polinucleotídica do ARNm.

(b) São universais e aplicáveis a todos os organismos.

(c) Códons degenerativos - Quando dois ou mais códons representam o mesmo aminoácido, diz-se que estão em forma degenerativa. GUU, GUC, GUA, código GUG para Valine; UUU, código UUC para fenil alanina; UUA e UUG significam leucina. Na maioria dos casos, as duas primeiras bases permanecem inalteradas e a alteração da terceira base produz degeneração.

(d) O codão ambíguo ou de diferença especifica os diferentes aminoácidos. Em condições normais, UUU significa fenil alanina, mas na presença de estreptomicina pode codificar para leucina ou isoleucina.

(e) Início ou códon de partida - AUG codifica a metionina e atua como um sinal de partida na síntese da cadeia polipeptídica. A sequência de aminoácidos na cadeia polipeptídica é conhecida como a estrutura primária da proteína.

O grupo amino livre em uma extremidade da cadeia é conhecido como a extremidade do terminal N, e o grupo carboxila livre na outra extremidade da cadeia é chamado de extremidade do terminal С. Cada aminoácido na cadeia é chamado de resíduo. O resíduo do terminal N é considerado como o primeiro número e o resíduo do terminal C como o último número da sequência de aminoácidos.

A metionina no complexo de iniciação é formilada por enzimas específicas, de modo que a ligação peptídica não ocorre no extremo N-terminal. Dois códons, AUG e UGG representam apenas um único aminoácido; AUG para metionina e UGG para triptofano.

f) Códon terminal ou não. Três códons, como UAG, UGA e UAA, não codificam para nenhum aminoácido. Os codões terminais significam a terminação da cadeia polipeptídica.

Conceito atual de organização genética:

1. Como mencionado anteriormente, um gene é uma parte da molécula de DNA específica que regula a síntese de uma cadeia polipeptídica. Um gene típico é composto de uma fita de DNA que inclui uma unidade de transcrição e uma região promotora.

A unidade de transcrição consiste em vários segmentos de exons que determinam a formação de proteínas, separadas por segmentos de introns que não são traduzidos em proteínas. Um pré-mRNA é formado a partir do DNA e, em seguida, os introns são eliminados no núcleo por um processo de splicing pós-transcricional, de modo que o mRNA final que entra no citoplasma é constituído apenas de exons.

A regi do promotor encontra-se no lado da extremidade 5 da unidade de transcrio do gene. Ele contém vários segmentos de DNA que precedem a unidade de transcrição de 3 ′ final a 5 ′ lado final na forma de segmentos especificador, quantificador e regulador. A seqüência de base do segmento especificado inclui TATA (popularmente chamada de TATA Box), que garante que a transcrição inicie um ponto adequado. O DNA-Z é um segmento da região promotora, que pode determinar a expressão específica do tecido.

2. Modificação pós-translacional. Depois que a cadeia polipeptídica é traduzida através de mRNA, rRNA e tRNA, o produto proteico final é modificado por uma combinação de reações que incluem hidroxilação, carboxilação, glicosilação ou fosforilação de resíduos de aminoácidos. Um polipéptido maior é convertido numa forma menor por clivagem de ligações peptídicas; depois disso, a proteína é dobrada em sua configuração complexa.

Uma célula eucariótica típica sintetiza cerca de 10.000 proteínas diferentes durante seu tempo de vida. Proteínas sintetizadas pelos genes podem ser um dos três tipos - enzimas, proteínas estruturais e proteínas reguladoras.

3. As análises citogenéticas na mola hidatiforme, um tumor ou trofoblástico, sugerem que o óvulo anormal perde seu próprio núcleo e é fertilizado por dois espermatozóides. Assim, o zigoto contém dois pronúcleos masculinos, possuindo entre eles pelo menos um cromossomo X. Na gravidez molar completa, membranas trofoblásticas se desenvolvem, mas embriões não aparecem, o imprinting genômico sugere que os cromossomos maternos regulam o desenvolvimento de embrioblastos, e os cromossomos paternos regulam o desenvolvimento trofoblástico.

Recombinação:

Durante o cruzamento na meiose, há troca de material genético entre cromossomos homólogos. Isto leva a recombinação ou mistura de genes. Um dos dois eventos pode ser observado no cruzamento. Os dois genes diferentes que estavam originalmente localizados no mesmo cromossomo de um par de cromossomos em particular, podem ser separados uns dos outros e, posteriormente, são distribuídos para ambos os cromossomos homólogos; ou um dos dois genes originalmente localizados em cada cromossomo homólogo pode ser reunido no mesmo cromossomo.

Quando dois genes diferentes estão localizados no mesmo par de cromossomos, diz-se que eles estão ligados. O cruzamento é mais provável de ocorrer entre os genes de um cromossomo específico que estão muito distantes dos genes próximos. Pode-se avaliar as distâncias dos parentes entre genes em qualquer cromossomo, determinando a frequência com que ocorre o cruzamento entre esses genes. A distância genética entre dois loci em um cromossomo particular é expressa em centimorgan (cM). Dois loci estão separados por 1 cm, se houver uma probabilidade de 1% de cruzamento entre eles na meiose. Em média, ocorre um cruzamento de 30 a 35 por célula durante a meiose em homens, e talvez o dobro durante a meiose em mulheres.

Ao determinar a frequência de recombinação devido ao cruzamento entre a progênie, é possível enquadrar um mapa de ligação em humanos com o agrupamento de genes em cromossomos particulares. (Vide supra, na localização do gene nos cromossomos)

A recombinação de fragmentos de DNA pode ser estudada experimentalmente, permitindo a fusão de células de duas espécies diferentes e, em seguida, colocando em cultura. Os híbridos celulares fundidos contêm a constituição cromossômica de ambas as espécies e trocam segmentos de DNA à medida que se regeneram e se dividem. Todos estes processos de regeneração envolvem a troca aleatória de sequências de DNA e, eventualmente, a síntese proteica é significativamente alterada a partir das células ancestrais pré-fundidas.

Em 1972, Jackson et al. descreveram os métodos bioquímicos para cortar moléculas de DNA de dois organismos diferentes, usando enzimas de restrição, e recombinando os fragmentos para produzir moléculas de DNA híbridas biologicamente funcionais.

Posteriormente, os cientistas inseriram com sucesso os genes para ambas as cadeias de insulina em algumas cepas de Escherichia Coli, e após isolamento e purificação, as cadeias A e B foram unidas por ligações dissulfeto para produzir insulina humana. Com a descoberta da tecnologia do "DNA recombinante", várias substâncias essenciais, como a insulina humana, o interferon, o hormônio de crescimento humano, a calcitonina e muitas outras, são produzidas comercialmente.

Mutação:

Uma mudança de um par de bases da molécula de DNA é conhecida como a mutação genética (mutação pontual). Como os genes são responsáveis pela síntese da proteína através da transcrição do DNA para o RNA e da tradução do RNA para a proteína, a mutação pode ter os seguintes efeitos diversos na proteína correspondente:

(a) O códon tripleto alterado pode codificar o mesmo aminoácido sem qualquer alteração da proteína resultante. Cerca de 20 a 25% de todas as alterações possíveis de base única pertencem a este tipo.

(b) Em cerca de 70 a 75% dos casos, uma única mutação de base pode codificar para um aminoácido diferente e resultar na síntese de uma proteína alterada que produz perda reduzida ou completa da atividade biológica.

(c) Em cerca de 2 a 4% dos casos de mutação de base única, o tripleto pode sinalizar a terminação de uma cadeia peptídica que é incapaz de reter a atividade biológica normal.

(d) Em raras ocasiões, mais de uma única base na seqüência do DNA pode estar envolvida em uma mutação genética. Como resultado, o nível de uma enzima particular pode ser reduzido porque não é sintetizado ou sintetizado com atividade reduzida. Às vezes, uma mutação genética pode levar ao aumento da síntese de enzimas com aumento da atividade.

(e) Em alguns casos de desordens genéticas, uma proteína específica pode ser sintetizada, mas a proteína permanece funcionalmente inativa. Isso acontece na maioria dos casos de hemofilia.

Normalmente o pareamento de bases na replicação ou transcrição ocorre na forma ceto, onde as combinações são A = T (no DNA), A = U (no RNA), G = C. Mas, em uma mutação genética, o emparelhamento ocorre em enolfrom, em que as combinações são A = C, G = T (no DNA), G = U (no RNA). Esse emparelhamento incomum é conhecido como tautomerização.

A mutação pode ser espontânea ou induzida por vários agentes químicos ou físicos, por exemplo, gás mostarda, radiação de raios X, raios gama de rádio e outros átomos radioativos. Os genes mutantes podem ser herdados ou aparecer aleatoriamente. Um dos exemplos típicos de uma mutação genética é observado na anemia falciforme, onde a cadeia beta da hemoglobina adulta contendo 146 aminoácidos possui Valina, em vez de ácido glutâmico, na 6ª posição.

Síntese de DNA dirigida por RNA:

Foi sugerido por Temin, em 1972, a partir do estudo dos vírus de RNA, que o fluxo de informação genética ocasionalmente ocorre na direção inversa do RNA para o DNA, com a ajuda da transcriptase reversa. Tais vírus são conhecidos como retrovírus, que quando introduzidos na célula do animal hospedeiro incorporam-se com a região específica da cadeia do DNA nuclear por um processo de recombinação.

Isso forma a base do estudo dos oncogenes. Certas regiões de DNA em células normais servem como moldes para a síntese de RNA e este último, por sua vez, atua como molde para a síntese de DNA, que é posteriormente incorporado ao DNA nuclear. A amplificação resultante de certas regiões do DNA ajuda na diferenciação embrionária e, possivelmente, na patogênese do câncer.

Tipos de Genes:

1. O gene dominante expressa sua característica física ou bioquímica, quando os genes alélicos são homozigotos ou heterozigotos para a característica. Isso segue os padrões masculinos de herança e pode ser observado a partir do registro de pedigree da família. A altura é causada pelo gene dominante. A constituição genética de um indivíduo alto pode ser T: T ou T: t (T para altura, t para falta). A maioria das características dominantes é expressa no estado heterozigoto (Fig. 11.17).

Os distúrbios genéticos causados pela mutação de genes autossômicos dominantes possuem as seguintes características:

(a) O traço é passado de uma geração para outra. Tem uma transmissão vertical. Cada pessoa afetada geralmente tem um pai afetado. Às vezes, o distúrbio pode aparecer de repente em uma geração. Isso pode resultar de uma nova mutação; ou se o pai com gene anormal morreu no início da vida antes que a doença pudesse se manifestar, a história do afeto dos pais pode estar faltando. Isso é assim na coreia de Huntington, onde a doença é expressa na vida adulta.

(b) Quando um dos pais é afetado, o risco de ter uma criança afetada é de 50%.

(c) Como o traço é autossômico, ambos os sexos podem ser igualmente afetados. Alguns genes autossômicos são expressos preferencialmente em um sexo. Estes são chamados genes limitados pelo sexo. A gota e a calvície pré-senil afetam predominantemente os machos.

(d) Se o indivíduo afetado se casar com uma pessoa normal, metade de seus filhos será afetada.

(e) O grau de expressão do traço anormal pode variar em diferentes membros da mesma família. Por exemplo, em polidactilia alguns membros mostram um pequeno apêndice semelhante a verrugas no lado da mão, enquanto outro membro exibe um dedo extra completo. Às vezes, um gene, quando não penetrante, pode não expressá-lo. Se uma criança e um avô tiverem a mesma doença e a geração do meio não mostrar qualquer manifestação, a condição é considerada como tendo pulado uma geração.

(f) As câmaras não afetadas de uma família não transmitem a característica mais adiante.

2. Genes co-dominantes:

Quando ambos os genes alélicos são dominantes, mas de dois tipos diferentes, ambas as características podem ter expressão concorrente. Nos grupos sanguíneos ABO, o gene A e o gene В são ambos dominantes; quando eles ocupam loci idênticos nos cromossomos homólogos, o grupo sanguíneo AB é expresso (Fig. 11-18).

3. Genes recessivos:

Expressa a característica apenas no estado homozigoto, ou seja, quando ambos os alelos são recessivos para essa característica (Fig. 11-19). Portanto, seguindo os princípios mendelianos, a constituição genética de um indivíduo pequeno é t: t (t para falta).

Doenças causadas por mutação de genes autossômicos recessivos apresentam as seguintes características:

(a) A doença é transmitida por um casal, ambos portadores de um gene anormal, mas são eles próprios saudáveis porque o outro alelo é normal.

(b) O padrão de transmissão aparece horizontal na análise de pedigree, porque muitas vezes os irmãos são afetados, enquanto os pais são normais.

(c) O risco de ter uma criança afetada (com a dose dupla do gene anormal) em um par de portadores é de 25%. Portanto, a maioria dos casais portadores, se aconselhados adequadamente, não correrão o risco de ter outro bebê afetado, a menos que haja instalações de diagnóstico pré-natal disponíveis para o traço.

(d) A maioria das anormalidades metabólicas é herdada como traços autossômicos recessivos. O status heterozigoto de um par de portadores (tendo uma criança afetada) pode ser detectado bioquimicamente em vários erros inatos do metabolismo. Os níveis de enzima nos heterozigotos são cerca de 50% menores que o controle.

(e) Como a condição é autossômica, ambos os sexos provavelmente serão afetados igualmente.

(f) Os pais de indivíduos afetados por traços autossômicos recessivos são frequentemente relacionados, uma vez que os casamentos entre parentes próximos (primos de sangue) são mais propensos a carregar os mesmos genes de um ancestral comum. Quanto mais rara a doença recessiva, maior é a frequência de consanguinidade entre os pais dos indivíduos afetados.

(g) Se duas pessoas homozigotas por uma condição recessiva se casassem e tivessem filhos, todos os seus filhos seriam afetados. Mas isso não é assim em todos os casos. Em uma família, ambos os pais eram albinos (transtorno recessivo), mas seus filhos eram normais; Um exame cuidadoso do pai revelou que ele tinha um tipo diferente de albinismo de sua esposa.

4. Gene Portador:

Heterozygous recessive gene acts as a carrier which may be expressed in subsequent generations. When both parents are heterozygous tall (T:t), the possibilities of the height of the offspring may be such that out of four children three are tall and one short, in the proportion of 3:1. One tall child is homozygous, and the other two are heterozygous.

5. Sex-linked Genes:

The genes located on the X chromosome or Y chromosome are known as the sex- linked genes. Mutation of X-linked genes is more common, and is mostly expressed as recessive traits.

Х-linked recessive traits (Fig. 11-20):

Haemophilia, partial colour blindness, glucose- 6-phosphate dehydrogenase deficiency, Duchenne's muscular dystrophy are examples of X-linked mutant recessive genes. These traits exhibit the following characteristics:

(a) The female (XX) becomes carrier of the disease when one X chromosome contains an abnormal gene, whereas the allelic gene of other X chromosome is normal. So the females do not express the disease in heterozygous state. On the other hand, when the abnormal gene involves the non-homologous part of single X chromosome of a male (XY), the disease is expressed in that individual because the defective gene has no corresponding allele in Y chromosome to counter-act. Hence, the affected male is called hemizygous. Broadly speaking, in X linked recessive traits the females are the carriers and the males are the victims of the disease.

(b) When mother is a carrier and father is healthy, 50% of the sons are affected by the disease and the remaining 50% are normal; 50% of the daughters are carrier of the disease and the rest are free. Therefore, when a boy is haemophilic, his mother should be a carrier and 50% of his sisters are carriers of the disease. However, the healthy brother or carrier-free sister of a haemophilic individual does not transmit the disease to the next generation.

(c) When mother is a carrier and father is haemophilic, half of the sons are affected and half are healthy; half of the daughters are affected and half are carriers. This shows that females may be affected in such parental combination, but the possibility is remote because the haemophilic male usually dies early before attaining parenthood. The above combination further shows that there is no male to male transmission.

(d) If the affected males do not reproduce, the pedigree pattern of an X-linked recessive trait tends to be oblique because the trait is transmitted to the sons of carrier sisters of affected males.

(e) On rare occasions, a female may exhibit X-linked recessive trait. This can be explained as follows:

(i) She might be a Turner female (XO);

(ii) Physically female appearance is due to testicular feminisation with XY chromosomes;

(iii) Affected female may have carrier mother and affected father; or a carrier mother and a normal father with fresh mutation affecting X chromosome.

X-linked Dominant Traits:

These are observed in Vitamin D resistant rickets and Xg blood group. The characteristics of dominant traits are as follows:-

(a) An affected male transmits the disease to all his daughters, but to none of his sons.

(b) Both males and females are affected, but the disease is less severe in females.

Y-Iinked Inheritance:

This is also known as the holandric inheritance, where only males are affected. The affected male transmits the trait to all his sons, and to none of his daughters. Male to male transmission is suggestive of Y-linked inheritance.

Hairy pinna and HY histocompatibility antigen manifest holandric inheritance.

Symbols used in Pedigree Chart (Fig. 11-21):

Autosomal Dominant Inheritance (Fig. 11- 22)

Some examples of autosomal dominant traits—

Eu. Achondroplasia;

ii. Osteogenesis imperfecta;

iii. Brachydactyly, polydactyly, syndactyly;

iv. True pophyria with port-wine urine due to porphyrins;

v. Sex limited, gout and baldness affecting predominantly pre-senile males;

vi. Huntington's chorea, appearing at about 50 years or after;

vii. Angioneurotic oedema;

viii. Familial hypercholesterolaemia;

ix. Diabetes insipidus;

x. Marfan's syndrome, manifested by elongated extremities, dislocation of lens of eyes and cardio-vascular abnormalities;

XI. Nail patella syndrome, manifested by dystrophy of nails, absence of patella and nephropathy;

xii. Multiple neurofibromatosis;

xiii. Polyposis coil.

Some examples of X-linked recessive traits-

Eu. Haemophilita-This is due to functionally defective antihaemophilic globulin.

ii. Partial colour blindness-It is expressed as inability to distinguish between red and green.

iii. Duchenne's muscular dystrophy.

iv. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency-It is manifested by haemo- lytic anaemia when treated with primaquin, phenacetin, nitrofurantoin, some sulphonamides and acetyl salicylic acid.

v. Testicular feminisation.

vi. Hunter's syndrome-It is due to deficient enzyme induronosulphate sulphatase, and is manifested by feature of Hurler's syndrome except corneal clouding.

Autosomal Recessive Inheritance (Fig. 11- 22) 23):

Some Examples of autosomal recessive traits—

(1) Inborn errors of metabolism;

Eu. Acatalasia, due to deficient enzyme catalase; it leads to oral sepsis;

ii. Albinism, a complete depigmentation of ' skin due to deficiency of tyrosinase;

iii. Alkaptonuria, in which affected persons excrete dark coloured urine due to the presence of homogentisic acid. It is caused by the lack of enzyme homogentisic acid oxidase;

iv. Galactosaemia, due to deficiency of Galactose-I-phosphate uridyl transferase, and is manifested by vomiting and diarrhoea as a result of intolerance to galactose; this is followed by mental retardation, cataracts and cirrhosis of liver;

v. Hurler's syndrome, caused by deficient enzyme iduronidase, and manifested by mental retardation, skeletal abnormalities, hepatosplenomegaly and corneal clouding.

vi. Phenylketonuria, due to lack of phenylalanine hydroxylase and manifested by mental retardation, fairy skin and epilepsy;

vii. Tay-sachs disease, due to lack of hexosaminidase, and manifested by mental retardation, blindness and neurological abnormalities.

(2) Haemoglobinopathies:

Eu. In sickle-cell anemia, beta chain contains valine in the 6th position, instead of glutamic acid. Heterozygous sickle cell-traits are more resistant to the attacks of malaria.

ii. Thalassemia major is expressed in homozygotes, and thalassemia minor in heterozygotes.

(3) Immunoglobinopathies:

Eu. Some of the immunological disorders may be due to autosomal recessive traits.

X-linked Recessive Inheritance (Fig. 11-24):

Genetic Factors in Some Common Diseases:

Diabetes Mellitus:

Early onset diabetes (juvenile-IDDM) is more genetically predisposed than late onset diabetes. Some investigators suggest that is possesses autosomal recessive inheritance, while others believe that is has multifactorial inheritance. In genetically predisposed individuals, prediabetics are recognised by raised serum level of islet-cell antibodies.

Hipertensão essencial:

There are two schools on the modes of inheritance; one school suggests that it possesses multifactorial inheritance, whereas other school believes that it is due to mutation of single dominant gene.

Ischaemic heart diseases:

Early onset ischaemic heart disease is due to familial hyper- cholesterolaemia which is inherited as an autosomal dominant trait. In the majority of the affected individuals the condition is multifactorial with a heritability of about 65%.

Peptic ulcer:

Duodenal ulcer is more frequent in individuals with О group of blood and in non-secretors of ABO substance. Forty per cent of the peptic ulcers possesses hereditary predisposition.

Schizophrenia:

It is inherited on a multifatorial basis with a heritability of about 85%. Some believes that it is inherited as autosomal dominant traits.

Some Terminology used in Genetics

(1) Genome:

The genome indicates the full set of genes, haploid in the gametes and diploid in the somatic cells of an individual.

(2) Genotype:

It means the genetic constitution of an individual which is fixed at the time of fertilization. The genotype of a tall individual may be T:T (homozygous) or T:t (heterozygous) which may be assessed by pedigree analysis.

(3) Phenotype:

It means physical or biochemical expression of the genotype. Phenotype is potentially variable and is the result of interaction between the genotype and the environment in which the individual develops and grows. It may so happen that an individual with T:T genotype is short in height. This is presumably due to some endocrinal or nutritional disorders which suppress the action of genotype.

(4) Phenocopy:

Sometimes a change in the environment produces a new phenotype, which closely resembles the appearance causes by a specific genotype. Such form of phenotype is known as phenocopy.

Jumping Genes or Transposons:

These are groups of genetic elements that really can move from place to place and by doing so modify or suppress the function of target genetic region. The jumping genes include pseudogenes, the retroviruses and oncogenes, and possess DNA sequences that jump. Each jumping gene has a short, similar, terminal repeat of bases at either end.

Each has the property of recognition of a specific sequence on the target DNA and generates a direct repeat of the same. Coming to the target sequence, the movable genes produce asymmetrical breaks on the opposite strands of the DNA duplex and then are integrated in the target site.

The transposons control mutation and recombination, and may be responsible for amplification of genes. The functional status of the jumping genes is still inconclusive.

Genetic Counselling:

Whenever an individual or a couple with genetic disorder seeks advice, the genetic counsellor is confronted with three problems;

(a) To establish the precise diagnosis (genetical or environmental) by clinical examination and laboratory investigations;

(b) To discuss the prognosis and value of any possible treatments;

Chromosomal studies and karyotypes are indicated in the following conditions;

(i) In infants with congenital anomalies involving more than one system;

(ii) In abnormal sexual development;

(iii) Infertility, recurrent abortions etc.

When chromosomal defects (numerical or structural) are detected with abnormal phenotypes, treatment, if any, is symtomatic and not curative.

Discussion about the Risk of Recurrence in a Family:

(1) If both parents have normal chromosomes, although the child is affected by chromosomal abnormality (say, Trisomy 21-Mongol), the parents may be assured that the chances of recurrence of the same condition affecting future children are less, because the cause of this abnormality is non-disjunction in gametogenesis particularly involving elderly mother, and the phenomenon is mostly accidental.

If, however, the karyotype of Mongol baby shows translocation between G and D chromosomes (46) and the karyotype of the healthy mother shows balanced translocated chromosomes, the parents should be informed that similar Mongol baby might develop more frequently in subsequent pregnancies.

(2) In affected person with heterozygous autosomal dominant gene (say, Achondroplasia), the risk of recurrence among the offspring is 1 in 2 (50%), provided the dominant gene is fully penetrant.

(3) In autosomal recessive disorders, when both parents are healthy with heterozygous recessive gene for the same trait, chance of recurrence (say, phenylketonuria) among the offspring is 1 to 4. All of us are carrying about 3 to 8 detrimental recessive genes, but chance of expression of autosomal recessive disorder is rare, except in consanguinous marriages. When a phenylketonuric father gets married to his first cousin, the chance of the affected child is about 1 in 12, whereas in marriage with unrelated person the chance is about 1 in 10, 000.

(4) In sex-linked recessive disorder (say, haemophilia) when a boy is affected, his healthy mother should be a carrier and 50% of his sister are carrier of the disease. The carrier detection is a important task of the genetic counsellor. When an X-linked affected male (say, partial colour blindness) begets children, all daughters are carriers and all sons are normal.

(5) Sometimes individual seeks advice whether he will be affected by diabetes mellitus, since both of his parents are suffering from diabetes (autosomal recessive disorder.)

In such event, apart from blood glucose analysis of the individual, the anti-islet cells antibody titre of his serum will provide information whether he is pre-diabetic. He is then advised to follow dietary restriction.