Gestão da Hepatite-B (HBV)

Gestão de Hepatite-B por Shreeram Agarwal!

Este artigo fornece uma visão geral sobre o tratamento da hepatite B (HBV).

Introdução:

A infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) e suas sequelas são problemas globais, particularmente no sudeste da Ásia, onde 5-10% da população tem o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e 30% a 80% dos pacientes com doença hepática crônica. pode ser atribuído à infecção crônica por HBV.

Nas últimas décadas, muito se aprendeu sobre a replicação do VHB e a história natural e a imuno-patogênese da infecção crônica. Embora uma melhor compreensão dessas questões seja muito importante para estabelecer um tratamento melhor, o tratamento da infecção crônica pelo VHB não foi bem-sucedido, porque apenas o interferon mostrou alguma eficácia, e mesmo isso não foi satisfatório.

Recentemente, uma série de agentes potencialmente eficazes com diferentes mecanismos de ação entrou em ensaios clínicos ou até mesmo na prática clínica e uma experiência substancial foi obtida no uso desses agentes. Parece muito provável que nos mudamos da era do interferon (IFN) para a era dos análogos de nucleosídeos.

Com base em uma melhor compreensão da história natural, patogênese e biologia molecular da infecção crônica por HBV, bem como a experiência acumulativa de agentes terapêuticos com diferentes mecanismos de ação, parece agora possível responder às seguintes questões:

1. Quais pacientes devem ser tratados?

2. Quais drogas ou estratégias seriam mais eficazes para os pacientes em consideração?

3. Como os pacientes devem ser mencionados?

4. Que benefícios os pacientes podem esperar de tais tratamentos?

5. Quando parar a terapia?

6. Que opção futura poderia ser esperada no século 21?

O manejo clínico da infecção crônica pelo VHB é melhor abordado a partir da compreensão da história natural da doença. A história natural da infecção por HBV crómico pode ser dividida em três fases: alta fase de tolerância imunitária replicativa ou virémica, seguida da fase de depuração imunológica e depois da baixa replicação de "local residual".

O curso químico da infecção crônica pelo VHB é caracterizado por uma série de exacerbações e remissões durante a "fase de eliminação do sistema imunológico", que pode levar à descompensação hepática, progressão da doença hepática, desenvolvimento de cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). É de suma importância impedir a replicação do VHB o mais cedo possível para reduzir a infecciosidade, melhorar as lesões hepáticas, prevenir a progressão para cirrose do HCC e, assim, prolongar a sobrevida.

Quem tratar:

Os pacientes com infecção crônica pelo VHB podem ser divididos em quatro subgrupos:

(1) HBeAg + ve, ALT elevado

(2) HBeAg + ve, ALT normal

(3) HBeAg (ve, ALT elevado

(4) HBeAg (ve, ALT normal

(i) Grupo 1:

Os pacientes deste grupo têm vírus em estado replicativo (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) e os mecanismos imunes do hospedeiro também estão tentando eliminar o vírus (ALT elevada como resultado da necrose de hepatócitos induzida por linfócitos T citotóxicos). constituem o grupo com melhores taxas de resposta ao tratamento.

ii) Grupo 2:

Este grupo de pacientes está em fase tolerante à imunidade e é caracterizado por HBeAg + ve, altos títulos de HBV-DNA e ausência de resposta imunológica. O interferon não é recomendado em pacientes positivos para HbsAg com ALT sérica normal, pois esses pacientes geralmente respondem mal à terapia e o acompanhamento a longo prazo pode ser mais benigno do que aqueles com ALT elevada no servidor.

A baixa taxa de resposta ao IFN relatada em países asiáticos é porque esse grupo constitui uma grande proporção de pacientes com infecção crônica por HBV. O uso de esteróides tem sido usado com a justificativa de que os esteróides aumentam a replicação viral e, após a retirada, haverá uma resposta imune melhorada do hospedeiro, o que eliminará o vírus.

Com base nos dados disponíveis, não é recomendado o uso de escorva esteróide seguida por IFN. A melhor abordagem é seguir esses pacientes com estimativas repetidas de ALT e tratar quando os níveis de ALT mostram um aumento. Recentemente, o uso de esteróides tem sido usado em combinação com a lamivudina. “Rebote clínico com ALT acima de 5 vezes (limite superior do normal) foi observado em 20 pacientes (67%) e, destes, 20, 12 (60%) apresentaram resposta completa. Mas a confirmação da utilidade desta abordagem por ensaios controlados randomizados é necessária.

iii) Grupo 3:

A negatividade do HBeAg indica estado viral não replicativo, mas a elevação da ALT indica necrose ativa e atividade inflamatória. Se outras causas de hepatite aguda (hepatite viral sobreposta A ou E, drogas e álcool etc.) forem excluídas, este estado indica infecção por mutantes pré-core / núcleo onde o vírus perde sua capacidade de secretar HbeAg, mas o HBV-DNA deve estar presente em alta títulos. Portanto, o tratamento é indicado se os pacientes tiverem níveis elevados de ALT e HBV-DNA em altos títulos.

iv) Grupo 4:

Os pacientes deste grupo provavelmente têm vírus integrados no genoma do hospedeiro sem qualquer replicação, então o paciente é HBeAg negativo e tem ALT normal. Este subgrupo não requer nenhum tratamento antiviral.

Monoterapia com Interferon na Hepatite Crônica:

O interferon-a (IFN-α foi mais amplamente estudado. Em uma metanálise que incluiu 15 estudos randomizados controlados com um total de 837 portadores de HBV crônico adulto (HBsAg e HbeAg positivo, hepatite crônica comprovada por biópsia), o IFN-α foi encontrado para ser eficaz em terminar a replicação viral.

IFN-α foi associado com perda significativamente maior de HBV-DNA (37 versus 17%), HbeAg (33 versus 12%) e HBsAg (7, 8 versus 1, 8%) em pacientes tratados em comparação com controles. A meta-análise excluiu estudos envolvendo crianças, pacientes que eram coinfectados pelo vírus da hepatite-D ou pacientes que eram predominantemente positivos para anti-HBe. Os testes sorológicos para HBsAg, HbeAg e HBV-DNA devem ser realizados no início da terapia, no final do tratamento e seis meses depois. Além disso, os níveis séricos de aminotransferase (ALT e AST) devem ser medidos em intervalos de duas a quatro semanas.

A perda de ADN-VHB é tipicamente precedida por um aumento da actividade da alanina aminotransferase (ALT) no soro, que se pensa resultar de necrose de hepatócitos mediada pelo sistema imunitário induzida por IFN-α. Este flare, definido como um aumento superior a 2 vezes na ALT, ocorreu mais comumente em respondedores (63%) do que em não-respondedores (27%).

O HBeAg pode não se tornar indetectável durante meses e o HBsAg durante anos. Os efeitos colaterais do IFN-α são quase universais, exigindo redução da dose em 5% a 10% dos pacientes. O regime recomendado para o IFN-α é de 5 milhões de unidades por dia ou 10 milhões de unidades duas vezes por semana, administradas por via subcutânea durante quatro meses.

As características que melhor predizem uma resposta benéfica são ALT sérica elevada, HBV-DNA sérico baixo (<100 pg / ml), histologia da hepatite ativa, uma curta duração da doença antes da terapia, vírus tipo selvagem (HbeAg positivo), idade mais avançada infecção e ausência de imunossupressão.

Análogos Nucleosídeos:

Até recentemente, o IFN-a era o único agente disponível que demonstrou ter benefício clínico, ainda que não tenha alcançado grande impacto clínico devido à baixa taxa de resposta, efeitos colaterais limitantes de dose e preocupações com segurança. Também é uma terapia relativamente cara. Essa perspectiva sombria mudou nos últimos anos, uma vez que vários agentes antivirais foram encontrados para suprimir a replicação do HBV. Vários análogos de nucleósidos e nucleótidos estão em várias fases do ensaio clínico para definir a sua eficácia e perfil de segurança (tabela 1).

Lamivudina:

Este é o análogo nucleosídeo mais estudado. É um importante tratamento terapêutico e está registrado em muitos países para o tratamento da hepatite B crônica. A lamivudina, (2-desoxi-3'-tiacitidina), tem efeitos inibidores potentes sobre a replicação do VHB.

Atua como um terminador de cadeia inibindo competitivamente as atividades de DNA-polimerase dependente de DNA viral e DNA-polimerase dependente de RNA (transcriptase reversa). É um inibidor comparativamente fraco das ADN-polimerases da célula hospedeira, não afectando assim o turnover da célula hospedeira.

Lamivudina 100 mg por dia resulta em supressão consistente do HBV e os níveis séricos de HBV-DNA tornam-se indetectáveis na maioria dos pacientes tratados em 4 a 8 semanas. No entanto, a maioria dos pacientes apresenta recidiva da viremia mesmo após 1 ou 2 anos de tratamento. A seroconversão completa de HBeAg (ou seja, perda de HbeAg, aparecimento de anti-HBE e de HBV-DNA indetectável) continua a ser o ponto final terapêutico importante para a hepatite B crómica HbeAg positiva.

Em dois ensaios controlados com placebos, 1 ano de lamivudina no HbeAg positivo produziu 16 e 17 por cento de soroconversões de HbeAg em comparação com 4 e 6 por cento, respectivamente, nos grupos de placebo. A taxa de seroconversão aumenta progressivamente com a duração da terapia de 16% em 1 ano para 27% em 2 anos para 40% no final de 3 anos. Mas, simultaneamente, o surgimento de variantes resistentes a drogas YMDD também continua a aumentar de 15% em 1 ano para 49% em 3 anos.

O surgimento de variantes resistentes a drogas YMDD é indicado por um aumento nos níveis de ALT ou um aumento nos níveis de HBV-DNA em pacientes nos quais os níveis de ALT se normalizaram e o HBV-DNA tornou-se negativo no tratamento com lamivudina. Os mutantes do YMDD são ineficientes na replicação em comparação com o vírus do tipo selvagem e, portanto, espera-se que causem doença menos grave do que o tipo selvagem, mas certamente não é uma infecção benigna.

Atualmente, o conselho é continuar com a lamivudina após a emergência das variantes da YMDD, para evitar o reaparecimento do HBV do tipo selvagem, que se supõe que cause uma doença mais grave. Uma solução é necessária para pacientes que sofrem de hepatite devido a variantes. A seroconversão do HbeAg é mais durável e melhorada quando a ALT é elevada. Existe uma melhoria significativa na necrose-inflamação, progressão da fibrose e progressão para cirrose com tratamento com lamivudina. Benefícios clínicos no tratamento de pacientes HbeAg-negativos também foram demonstrados.

Famciclovir:

O famciclovir (FCV) é outro análogo nucleosídeo, que tem sido amplamente estudado. Dois ensaios clínicos multicêntricos fase-III controlados por placebo para pacientes HBeAg positivos foram concluídos. Infelizmente, um ano de terapia com 500 mg de FCV 3 não conduziu a seroconversão significativa de HbeAg ou a normalização da ALT no soro quando comparado com o grupo placebo. O uso a longo prazo do FCV também está associado à emergência de variantes que exibem resistência cruzada a fármacos com LAM. O famciclovir pode ter um certo papel em situações clínicas específicas, mas não como terapia mono de primeira linha para hepatite B crônica.

Adefovir (dipivoxil):

É um análogo de nucleosídeo oral com atividade in vitro contra o HBV mutante do tipo selvagem e mutante YMDD. A principal desvantagem da droga é toxicidade renal em faz de 30 e 60 mgs usado geralmente. A eficácia de uma dose menor (5mg) administrada por mais tempo precisa ser avaliada. Esta droga tem potencial em pacientes com infecção por HBV resistente a LAM. Resultados preliminares com terapia combinada de LAM e Adefovir para pacientes com variantes resistentes têm sido promissores.

Novas terapias imunológicas:

Além do IFN-a, que está bem estabelecido no tratamento da HBC, novos agentes imunomoduladores estão em desenvolvimento. Estes incluem interleucina-12 (IL-12), timosina α-1 e vacinas terapêuticas. A citocina IL-12 é importante na eliminação de patógenos intracelulares. Promove a diferenciação de células Th-1, suprime a função Th-2 e estimula a produção de IFN-y pelas células mononucleares do sangue periférico. A IL-12 recombinante está atualmente em rastros clínicos no homem.

As timosinas são polipéptidos semelhantes a hormonas que são produzidos pelas células epiteliais do timo. A timosina recombinante α-1 (Tα-1) está licenciada para o tratamento de HBC em vários países. Até o momento, quatro estudos randomizados investigaram a segurança e a eficácia da monoterapia com Tα-1 no tratamento da hepatite B crômica.

Quando todos os estudos são considerados em conjunto em uma meta-análise, os resultados são estatisticamente significativos (p = 0, 04) e mostram que o tratamento de 6 meses com Ta-1 (1, 6 mg duas vezes por semana) quase dobra a taxa de resposta sustentada (36%) comparado com o controle (19%).

A percentagem total de respondedores no grupo tratado com Tα-1- aumentou de 10% aos 6 meses, para 25% aos 12 meses, e 36% na última avaliação que compara com a remissão de 6% aos 6 meses, 11% aos 12 meses e 19% na última avaliação nos grupos de controle.

Cirrose descompensada:

Esses pacientes freqüentemente apresentam leucopenia e throrribocitopenia devido ao hiperesplenismo, que limita a dose de IFN-α que pode ser administrada. Terapia com doses baixas de IFN-a (0, 5 mu / dia a 3 mu, tid), ajustada de acordo com a tolerabilidade, é uma opção para a cirrose levemente descompensada. Mas, em geral, os pacientes devem ser tratados com cautela.

Embora o benefício do tratamento desses pacientes não esteja estabelecido, estudos limitados envolvendo pacientes com doença descompensada sugerem que a terapia com interferon pode produzir inibição sustentada da replicação viral e estabilização clínica, o que pode, ao menos teoricamente, adiar a necessidade de transplante hepático. O tratamento de pacientes marginalmente compensados, no entanto, deve ser realizado com controle, pois os efeitos colaterais são comuns e podem ocorrer infecções potencialmente fatais e exacerbações da doença hepática.

A lamivudina tem usado neste subgrupo, pois não atua aumentando a resposta imune do hospedeiro. Produziu seroconversão em 30 a 50 por cento dos pacientes e melhorou a pontuação infantil em dois ou mais pontos em uma grande proporção de pacientes. Atualmente, a lamivudina parece ser o tratamento de escolha em pacientes com cirrose descompensada (tabela 2).

Direções futuras:

Terapia eficaz contra infecï¿½o por VHB incluirï¿½ provavelmente agentes de combinaï¿½o com um ou mais anï¿½ogos de nucleï¿½idos / nucleï¿½idos e estimulantes imunitï¿½ios, tais como interferï¿½ e / ou vacinas terapï¿½ticas. Questões que devem ser consideradas ao planejar estudos para otimizar a terapia combinada incluem efeitos sinérgicos de duas drogas contra a replicação do HBV, como foi mostrado com lamivudina e ganciclovir in vitro; falta de resistência cruzada, como descrito na terapia seqüencial com Famciclovir e lamivudina, e efeitos colaterais aditivos de dois ou mais agentes. Avaliar como otimizar a terapia com dois ou mais agentes antivirais atualmente disponíveis será uma tarefa estimulante nos próximos anos.