Sistemas de liberação de medicamentos por inalação na asma brônquica

Sistemas de liberação de drogas por inalação na asma brônquica por Deepak Goyal, Atul Goel, Gaurav Sagar, Monica Saini!

Leia este artigo para aprender sobre os sistemas de liberação de medicamentos por inalação em sistemas brônquicos.

Introdução:

A asma brônquica (AB) é um dos distúrbios respiratórios mais comuns, o que provavelmente manterá o médico sobrecarregado no próximo século. Com o passar do tempo, nossa compreensão sobre a asma mudou substancialmente de doença reversível das vias aéreas para doença inflamatória crônica com limitação variável ao fluxo aéreo. Da mesma forma, as modalidades de tratamento na asma brônquica melhoraram substancialmente de uma 'xícara de chá' para drogas distribuídas em uma forma aerossolizada.

É de fato estabelecido, sem sombra de dúvida, que até que tenhamos algum outro avanço no tratamento, a inalação é atualmente a modalidade a ser usada no controle da asma brônquica. Isso ocorre porque a eficácia dos broncodilatadores e dos agentes anti-inflamatórios na asma e na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) resulta de seus efeitos locais nas vias aéreas intrapulmonares.

O uso de aerossóis para direcionar a medicação para os locais receptores na árvore brônquica tem múltiplas vantagens em comparação com a via oral de administração. Com exceção da teofilina (que é irritante demais para ser inalada), a maioria dos medicamentos é mais segura e mais econômica em termos de aerossol.

As razões para isso incluem:

(1) Menos medicação pode ser usada para obter o mesmo benefício terapêutico

(2) Efeitos colaterais sistêmicos são muito menos prováveis

(3) Início de ação mais rápido

Antes de retornar ao mundo dos sistemas de distribuição de medicamentos por inalação atualmente disponíveis (IDDS), é importante conhecer as características de um sistema ideal de geração e distribuição de aerossóis.

uma. Qualquer gerador de aerossol produz uma variedade de tamanhos de partículas. Um sistema ideal deve produzir a maior proporção possível de partículas respiráveis.

b. A geração de aerossóis e o tamanho das partículas devem ser independentes da taxa de fluxo inspiratório, que provavelmente será variável e dependente do esforço do paciente.

c. O tamanho das partículas deve ser independente das condições ambientais, como temperatura, umidade e pressão.

d. Deve ser capaz de bolso, mas barato e acessível.

e. Ele deve conter um dispositivo de treinamento de fluxo inspiratório baixo.

f. Ele deve fornecer sinais audíveis para um fluxo alto (vazão MDI> 0, 45 L / minuto) ou um fluxo baixo (vazão DPI <60 L / minuto).

g. Deve ser acionado pela respiração, para que haja uma necessidade mínima de coordenar a inalação com a atuação.

h. Deve dissociar a inalação da geração de aerossol e administrar rapidamente a dose de aerossol prescrita.

Eu. A expiração que precede a inspiração não deve dispersar ou umidificar o aerossol terapêutico.

j. O dispositivo deve maximizar o acúmulo respiratório inferior, minimizando a deposição orofaríngea, de modo a obter o máximo benefício, com pouco ou nenhum efeito adverso sistêmico.

k. O espaço morto do dispositivo deve ser mínimo e as válvulas, se houver, devem ser de baixa resistência e visíveis para o observador.

eu. A operação não deve ser meramente paciente, deve ser infalível.

Os constantes esforços incansáveis ​​da indústria farmacêutica são direcionados para otimizar a deposição de drogas no pulmão, além de sua rentabilidade.

Os principais fatores que determinam a deposição de drogas são:

1. Modo de inalação

2. Características das partículas de aerossóis e

3. Características do sujeito

Os sistemas de administra�o por inala�o dispon�eis incluem inaladores de dose calibrada de nebulizadores (PMDIs) inaladores de dose calibrada accionados pela respira�o e inaladores de p�seco (DPI). Quando se aprende mais sobre sistemas de administra�o por inala�o, � necess�io recordar dois factos importantes.

Em primeiro lugar, diferentes grupos de fármacos podem requerer sistemas de distribuição diferentes para um efeito ótimo. Mesmo dentro do mesmo grupo, agentes diferentes podem exigir sistemas diferentes. Em segundo lugar, às vezes, pode ser necessário usar outros dispositivos para tornar esses sistemas de entrega mais eficazes. Estes incluem um dispositivo de controle de fluxo inspiratório, dispositivos espaçadores, máscaras bem ajustadas e peças em T.

Nebulizadores:

Os nebulizadores (tanto o jato padrão quanto o mais novo ultrassônico) são, na verdade, os sistemas de distribuição menos eficientes (figura 1). O 'nebulizador de jato padrão' usa o princípio de 'vaporização de droga em forma líquida de sua superfície por um jato de ar em movimento rápido. '. Eles são de grande porte e, portanto, não são portáteis.

Eles estão, no entanto, livres de aditivos ou propelentes prejudiciais ao meio ambiente. Apesar de serem ineficientes em aerossol, ainda têm um papel importante em pacientes muito doentes (asma aguda com risco de vida) e quando o esforço e a cooperação do paciente são limitados (crianças pequenas e pacientes em ventilação assistida).

Inaladores pressurizados de dose medida:

A partir de agora, eles são os mais antigos (disponíveis desde a década de 1950), sistemas portáteis de liberação de medicamentos por inalação disponíveis para a BA. Esses agentes dependem de um propulsor (CFC-clorofluorcarbono ou HFA-hidro-fluoro-alcano), presente como um aerossol pressurizado com o agente farmacoterapêutico que é administrado em uma dose fixa pré-medida através de uma válvula unidirecional, após a atuação. Eles podem ser acionados manualmente ou acionados pela respiração. Os disponíveis atualmente em nosso país são acionados manualmente.

Os PMDIs exigem um fluxo inspiratório ideal a (25 - 90 L / minuto) na atuação e retenção adequada da respiração por 4-10 segundos (ótimo, 8 segundos). Três principais problemas associados aos PMDIs são necessários para o treinamento do paciente, detalhado na tabela 1 (o que pode ser difícil em certos grupos, por exemplo, crianças), problemas ambientais associados ao CFC (precisamos pensar mais em condicionadores de ar e refrigeradores do que pequenos PMDIs) e mais de 65% de deposição orofaríngea.

Esses problemas podem e foram contornados até certo ponto. Enquanto o CFC está gradualmente dando lugar ao HFA (sem alteração no custo para o paciente), os problemas de uma técnica pobre do paciente, assim como a deposição orofaríngea, são facilitados em grande parte pelo uso de espaçadores de grande volume.

Os PMDIs estão disponíveis para a maioria dos agonistas-P (terbutalina, salbutamol, formoterol e salmeterol), anticolinérgicos (ipratrópio), corticóides inalatórios (beclometasona, budesonida, flunisoide e fluticasona, etc.) e cromoglicato de sódio.

O uso de HFA como um propulsor:

O uso de HFA como um propelente nos forneceu observações interessantes. Além disso, o fato de o HFA ser ambientalmente mais seguro que o CFC (não esgotará a camada de ozônio, mas é um 'gás de efeito estufa', que contribuirá para o aquecimento global), pode ser usado como propelente para beta-agonistas, cromolina sódica e pelo menos dois dos esteróides inalados são a beclometasona e a flunisolida.

Ambos os esteróides estão em solução com HFA, ao contrário do CFC (como suspensão), que afeta positivamente a entrega da droga. Estudos mostraram que isso aumentou a deposição pulmonar dessas drogas (55% para HFA versus apenas 4% para CFC). Isso é atribuído a uma porcentagem maior de partículas pequenas (4, 7 µ ou menos, 95% de flunisolida e 60% de beclometasona é 4, 7 µ ou menor). Assim, esta mudança de CFC para HFA resulta na redução da dose necessária de esteróide inalado em 2 - 6 vezes.

Inaladores de Pó Seco (DPIs):

Esta tem sido a inovação atual e mais importante na tecnologia de inalação. Eles superaram a maioria dos problemas associados aos PMDIs, já que esses dispositivos são ambientalmente mais seguros (sem propulsores), ativados pela respiração e têm uma deposição respiratória muito maior porque quase 30 a 60% das partículas têm 4, 7 µ ou menos de tamanho e, portanto, respirável. As várias formas de DPIs disponíveis incluem turbocompressor, diskhaler, rotahaler, twisthaler e diskus ou accuhaler.

Turbuhaler e Rotahaler:

O Turbuhaler, o primeiro DPI a ser disponibilizado, também foi o primeiro DPI a produzir mais droga do que o tradicional PMDI. O turbocompressor foi usado pela primeira vez para administrar budesonida. Em um estudo, a deposição pulmonar foi demonstrada como sendo aproximadamente 32% versus 15% com o DPI e o PMDI, respectivamente. Este aumento de entrega foi traduzido em maior eficácia com este esteróide inalado também. O uso do turbocompressor budesonida demonstrou ser bastante fácil para os pacientes. Em um estudo publicado este ano no Journal of Allergy and Immunology, aproximadamente 96% das crianças de 8 anos ou mais foram capazes de usar este dispositivo corretamente.

Cinqüenta e cinco por cento das crianças de 5 a 8 anos também foram capazes de usá-lo corretamente, um avanço significativo em relação à tecnologia anterior. No entanto, o dispositivo pode ser suscetível à umidade e não deve ser armazenado no banheiro. Além disso, o parto depende da taxa de fluxo inspiratório.

Assim, crianças mais jovens e pacientes com exacerbações da asma podem receber quantidades reduzidas de drogas. No entanto, o turbocompressor mostrou recentemente ser eficaz na dose única diária, tornando-se uma opção mais viável para pacientes menos complacentes. Rotahaler, é um dispositivo estreitamente relacionado ao turbocompressor e disponível na Índia. Pode fornecer a maioria das formulações de medicamentos para inalação.

Diskhaler e o Diskus:

Tanto diskhaler e sua alternativa, o diskus são DPIs multi-dose. A fluticasona, um corticosteroide inalatório, e o salmeterol, um beta-agonista de longa duração, podem ser administrados em forma de inalador de pó seco por Diskhaler e também por diskus. Estes dispositivos têm dosagem confiável em taxas de fluxo inspiratório alcançáveis. Eles foram aprovados e demonstraram ser eficazes para crianças de 4 anos ou mais. Duas vantagens são um contador de dose e resistência relativa à umidade.

No entanto, diskhaler é complexo de usar, exigindo seis etapas. Assim, pode não ser tão útil quanto outros dispositivos, especialmente porque a fluticasona também pode ser administrada com um Accuhaler ou Diskus. Este dispositivo é mais fácil de usar e preferido por mais pacientes do que o Rotadisk. Ele contém até 60 doses medidas e fornece dosagem consistente por meio de taxas de fluxo inspiratório variando de 30 a 90 litros por minuto. Isto representa uma maneira melhor de administrar fluticasona e salmeterol. Entretanto, seu uso para outras formulações ainda está para ser feito. Recentemente, no entanto, uma revisão questionou a eficiência do aerossol do diskus também.

Twisthaler:

Twisthaler fornece mometasona, um novo esteróide inalado como um pó seco. Este medicamento, bem como o dispositivo, ainda não foram aprovados pelo FDA. No entanto, este dispositivo demonstrou ter um padrão de dosagem 1-2-3 simples; quando a tampa é removida, o aparelho mede uma dose; a inalação quebra os aglomerados em partículas respiráveis; e a substituição da tampa redefine a placa de medição e indexa o toner.

Este dispositivo contém até 60 doses medidas, com entrega de dose uniforme no intervalo de partículas respiráveis ​​que deve equivaler a uma boa eficácia. Em contraste com o Turbuhaler, no qual a taxa de fluxo influencia a quantidade de fármaco administrada, o Twisthaler parece fornecer uma dosagem razoavelmente constante em taxas de fluxo entre 20-60 litros por minuto.

Segurança:

Finalmente, deve-se considerar não apenas a quantidade de droga administrada aos pulmões e sua eficácia, mas também a segurança. Cada dispositivo exibe quantidades relativamente equivalentes de efeitos colaterais locais. No entanto, os efeitos colaterais sistêmicos podem variar, dependendo da exposição sistêmica total, que é determinada pela dose real respirada e pela quantidade de droga ingerida. Por exemplo, até 90 por cento de cada dose de beclometasona CFC pode ser engolida.

A menos que esse medicamento seja degradado muito rapidamente no fígado, a biodisponibilidade oral pode contribuir para a exposição sistêmica total. O papel do dispositivo é ilustrado por diferentes métodos de entrega da fluticasona; Através de um inalador dosimetrado, 28 por cento do fármaco pode estar biodisponível, em comparação com apenas 17 por cento com o Accuhaler.

Dispositivos de espaçamento:

Dispositivos de espaçamento são um benefício na gestão dos dois problemas respiratórios mais comumente encontrados, viz. Asma brônquica e DPOC estão emergindo como um dos dispositivos mais comumente usados ​​devido à sua simplicidade, manobrabilidade e como e quando necessário uso. Mas, devido à falta de conhecimento adequado de seu uso e vantagens, eles também permanecem como um dos dispositivos mais mal utilizados. Esta pequena visão geral dos dispositivos de espaçamento visa familiarizar todos os princípios básicos dos dispositivos espaçadores, como eles ajudam, os fatores que afetam o espaçamento e as recomendações sobre seu uso.

Os primeiros espaçadores foram espaçadores de metal, que agora deram lugar a dispositivos plásticos, que são consideravelmente menos eficientes. Originalmente o conceito de espaçamento originou-se da administração de crianças pequenas, especialmente novas, onde a entrega de medicamentos era um grande problema e, a partir daí, ver a sua utilidade em adultos surgiram os modernos dispositivos de espaçamento. O dispositivo de espaçamento é basicamente um tubo com uma câmara, que aumenta a distância dos inaladores de dose calibrada (MDI) da boca, o que ajuda de várias maneiras.

uma. Aumenta a distância do MDI a partir da boca e à medida que a distância do atuador aumenta, ocorre uma maior evaporação do propelente, causando uma diminuição no tamanho das gotas, o que permite que o fármaco desça mais para baixo no trato respiratório.

b. Ao mesmo tempo, eles também reduzem a deposição de drogas na orofaringe e reduzem a absorção sistêmica.

c. Eles eliminam o problema da falta de coordenação necessária com o MDI.

d. Eles eliminam o efeito Freon frio produzido pelo impacto forçado do medicamento em aerossol diretamente na parede posterior da faringe, resultando em engasgos e mau gosto, resultando em baixa adesão.

e. Eles permitem que uma dose maior de corticosteróides inalados seja usada.

f. Acima de tudo, podem ser usados ​​em todas as faixas etárias e até mesmo em pacientes não cooperados, entubados ou em ventilação mecânica.

Fatores que afetam o espaçamento:

(1) Fatores do Paciente:

Os fatores do paciente desempenham um papel importante no resultado do espaçamento, os fatores importantes do paciente são: -

uma. AGE, como o volume corrente depende da idade, desempenha um papel muito importante no espaçamento por sua interação complexa com o volume do espaçador. Além disso, a idade afeta o nível de inteligência necessário para a manutenção adequada do dispositivo

b. TAXA DE FLUXO INSPIRATÓRIO DO PICO, este também é fator dependente do paciente e desempenha um papel importante, tem sido demonstrado em muitos ensaios clínicos que um PIFR de 30L / min é necessário para qualquer dispositivo inalador funcionar eficientemente Felizmente todos os adultos podem gerar um pico de fluxo mais de 30L / min, mesmo durante um episódio grave de asma. Vários estudos mostraram eficiência máxima a uma vazão variando de 30L / min a 45L / min.

c. ATALHO INALACIONAL, é o intervalo de tempo entre os lançamentos de drogas e primeiro respirar depois. Foi observado que, ao retardar a respiração por 5 segundos, duas vezes menos drogas estão disponíveis para inalação.

(2) fatores do dispositivo do espaçador:

(a) VOLUME DO ESPAÇADOR, o volume ideal de um espaçador não é conhecido, embora tenha sido demonstrado em muitos estudos que espaçadores de pequeno volume são bons para crianças e espaçadores de grande volume são ideais para adultos.

A concentração do fármaco por unidade de volume da área de espaçamento diminui com o aumento do volume do espaçador também que o volume corrente aumenta com a idade, implicando simplesmente que, como o volume corrente é pequeno em crianças, a distribuição do fármaco estaria em concentrações apropriadas por um dispositivo de pequeno volume e vice-versa em adultos.

(b) ENCARGOS ELETROSTÁTICOS NAS PAREDES DOS ESPAÇADORES, estas cargas desempenham um papel importante na administração de fármacos, uma vez que podem diminuir a quantidade de fármaco disponível para entrega em 1, 4 vezes. Estas cargas podem ser diminuídas construindo-se espaçadores com aço inoxidável, lavando espaçadores com soluções catiônicas e simplificando-os primordialmente (isto é, acionando 15 puffs de droga em um novo espaçador).

Lavar e secar também aumentam as cargas eletrostáticas, para evitar que, de preferência, um detergente líquido seja usado e o espaçador não deve ser enxaguado ou esfregado, em vez disso, deve ser deixado secar por 12 horas para obter o efeito máximo.

(c) ESPAÇO MORTO, não mais do que 30 ml de espaço morto devem estar presentes no espaçador, quanto maior for o espaço morto menor é o fármaco entregue.

(d) VÁLVULAS, presença e características de válvulas têm um importante papel na entrega de medicamentos. Em todas as faixas etárias, as válvulas de não reinalação feitas de material leve com baixa resistência mostraram permitir uma entrega de aerossol satisfatória. Em crianças pequenas incapazes de gerar força suficiente para mover dispositivos de válvulas sem válvulas são preferidos.

(3) Fatores de Drogas:

(a) As interações entre droga e espaçador são muito complexas; Eles não só diferem de um medicamento para outro no mesmo espaçador, mas também de uma força para outra do mesmo medicamento no mesmo espaçador. Assim, é inadequado usar qualquer droga com qualquer espaçador.

Recomenda-se que o uso de espaçador e MDI dos mesmos produtos farmacêuticos deve ser encorajado para um paciente, e o paciente deve ser bem explicado do mesmo fato. Além disso, apenas um sopro deve ser disparado no espaçador de cada vez, à medida que vários sopros diminuem a quantidade de droga disponível. Pela mesma razão a combinação droga ao mesmo tempo deve desencorajar-se.

Recomendações atuais sobre o uso de dispositivos de espaçamento:

(1) Explicar o uso, os benefícios, o custo da terapia e os cuidados especiais para o resultado máximo e o cumprimento estrito

(2) De preferência, todas as crianças, exceto as especiais, que usam MDI devem ser encorajadas a usar um dispositivo espaçador para a entrega efetiva de medicamentos.

(3) Use o dispositivo de volume apropriado para a idade. 250-300nil em crianças e dispositivos espaçadores de 750-800mJ para adultos são de tamanho apropriado amplamente aceito.

(4) Use espaçador e MDI da mesma empresa farmacêutica como intercâmbio pode levar a uma diminuição de duas vezes na entrega da droga.

(5) Somente um sopro deve ser acionado no espaçador de cada vez. Pelo menos 4-6 respirações devem ser permitidas entre a ativação.

(6) Reduza as cargas eletrostáticas por medidas apropriadas, conforme descrito anteriormente.

Concluir os dispositivos espaçadores quando usados ​​com MDI resulta em entrega segura da droga, melhora a adesão, melhor relação terapêutica, reduz os efeitos colaterais, muito menos deposição faríngea, melhor administração de drogas aos pulmões e utilizável em todas as faixas etárias, mas quando usado com pouco cuidado.

Conclusões

O aerossol inalado é desejável para administrar a medicação aos locais alvo na via aérea. Existem múltiplas e importantes modificações recentes na tecnologia de aerossol. Alguns exemplos incluem os inaladores de pó seco (particularmente o Turbuhaler), novos estilos de espaçadores ou os dispositivos de controle de fluxo inspiratório adicionados a um MDI e técnicas dosimétricas (intermitentes) com nebulizadores de maior potência.

O sistema ideal seria barato e conveniente, não contém aditivos ou substâncias prejudiciais ao meio ambiente e, previsivelmente, deposita um alto nível de droga no pulmão sem o efeito colateral da deposição orofaríngea. Ainda não existe um sistema ideal até hoje. Há um escopo constante e necessidade de melhoria.

No entanto, todos os IDDSs disponíveis são comparáveis, um pode ser melhor que o outro para um grupo ou medicamento farmacológico em particular, no entanto, a disponibilidade de um novo IDDS não exige de forma alguma a condenação de um sistema existente, experimentado e eficiente. Mesmo hoje, o PMDI com um espaçador de metal pode ser o meio mais eficaz de fornecer um aerossol.