Como a ativação do complemento causou danos às células hospedeiras?

A ativação do complemento é um requisito importante em algumas das respostas imunes inatas e adquiridas contra micróbios que entram no hospedeiro. No entanto, a ativação do complemento também pode causar danos às células do hospedeiro.

Danos ao Host por Ativação Complementar:

Eu. O complexo de ataque à membrana formado durante a ativação do complemento pode lisar não apenas os micróbios, mas também as células hospedeiras próximas (e referida como lise de células hospedeiras inocente).

ii. Os fragmentos de complemento produzidos durante a ativação do complemento têm muitas funções durante as respostas inflamatórias. Mas o excesso de respostas inflamatórias tem muitos efeitos indesejáveis ​​no hospedeiro.

Portanto, a ativação do complemento deve ser controlada de modo que apenas os micróbios sejam lisados ​​e as células hospedeiras sejam poupadas dos efeitos da ativação do complemento.

A Prevenção de Danos ao Host por Ativação Complementar:

A ativação do complemento não ocorre em uma única etapa, mas ocorre como uma série de várias etapas. Portanto, os mecanismos de controle podem atuar em várias etapas da ativação do complemento. Interferência ou prevenção em qualquer etapa da ativação do complemento evitará as próximas etapas da ativação do complemento.

Geralmente, existem duas maneiras pelas quais a ativação do complemento é controlada:

1. Muitos dos fragmentos e complexos do complemento formados durante a ativação do complemento são extremamente lábeis e sofrem inativação espontânea se não se ligarem à superfície da célula-alvo.

Eu. A atividade da C3 convertase de C3bBb tem uma meia-vida de apenas 5 minutos. (No entanto, a ligação da properdina ao C3bBb prolonga a meia-vida da atividade da C3 convertase por mais 30 minutos).

ii. O fragmento C3b tem uma meia-vida de 30 a 60 minutos. Se C3b não se complexar com C4b2a ou não se ligar a uma superfície celular alvo, C3b reage com a água para formar uma espécie inativa conformacionalmente alterada, C3 (H ₂ O).

iii. O fragmento C5b é extremamente lábil e é inativado em 2 minutos se C5b não se ligar a C6.

2. Existem algumas proteínas chamadas proteínas reguladoras do complemento. Estas proteínas reguladoras inativam os fragmentos do complemento, de forma que os efeitos dos fragmentos do complemento são prevenidos (Tabela 10.4). Algumas moléculas reguladoras do complemento estão no sangue e algumas ocorrem como moléculas da superfície celular.

Regulamento no Nível de Iniciação da Ativação Complementar Clássica:

Inibidor C1:

O inibidor de C1 (C1INH) é uma glicoproteína. O C1INH liga-se a C1r e C1s e dissocia-os do complexo C1, resultando na prevenção da via clássica de ativação do complemento. (C1INH também age como um inibidor do fator Hageman ativado e de todos os sistemas enzimáticos ativados pelos fragmentos do fator Hageman.

Assim, o C1INH regula as enzimas formadas durante a ativação do sistema de geração de parentesco, do sistema de coagulação, do sistema fibrinolítico e da via clássica de ativação do complemento.) A deficiência de C1INH ocorre em uma condição denominada angioedema hereditário.

Regulamento no nível de montagem do C3 Convertase:

Em todas as três vias de ativação do complemento, as reações catalisadas pelas enzimas C3 convertase são os principais eventos. As enzimas C3 convertase amplificam a ativação do complemento, gerando centenas de moléculas C3b.

Mas as moléculas C3b recém-geradas podem danificar as células hospedeiras por qualquer um dos seguintes mecanismos:

Eu. As moléculas de C3b podem se ligar à membrana da célula hospedeira e a continuação subsequente da ativação do complemento leva às formações de poros na célula hospedeira por MACs.

ii. C3b pode ligar-se à membrana da célula hospedeira próxima. A atividade opsônica de C3b pode levar ao englobamento da célula hospedeira por fagócitos.

Portanto, o controle da ativação do complemento no nível da convertase C3 é essencial para o hospedeiro.

Os seguintes mecanismos protegem as células hospedeiras contra os efeitos nocivos do C3b:

iii. C3b sofre uma hidrólise rápida e espontânea. Se as moléculas de C3b não se ligam às membranas celulares dentro de um curto período de tempo após a sua formação, a atividade de C3b é perdida.

iv. A membrana da célula hospedeira possui muitas proteínas chamadas proteínas reguladoras da C3 convertase. Eles regulam a atividade da C3 convertase. Em humanos, todas as proteínas reguladoras da C3 convertase são codificadas por genes em um único local no cromossomo 1 e são referidas como reguladores do cluster do gene da ativação do complemento (RCA).

Percursos clássicos e lectínicos:

Três proteínas RCA mencionadas abaixo impedem a montagem de C4b2a (a C3 convertase da via clássica).

Eu. Proteína de ligação a C4b

ii. Tipo de receptor de complemento l (CR1)

iii. Proteína cofator de membrana (MCP)

Essas três proteínas têm uma função semelhante. A proteína de ligação a C4b ou CR1 ou MCP liga-se a C4b e previne a associação de C2a com C4b. O C4b ligado a qualquer uma destas três proteínas é influenciado por uma outra proteína reguladora denominada fator I. O fator I cliva o C4b em C4c e C4d (Figura 10.8). Consequentemente, o C3 não é posto em prática e outras etapas de ativação do complemento são evitadas.

Via alternativa:

C3bBb é a convertase C3 da via alternativa. A prevenção da montagem de C3b com o fator B impedirá a formação de C3bBb e as etapas subseqüentes de ativação do complemento.

As seguintes três proteínas reguladoras do complemento previnem a associação de C3b com o fator B:

Eu. Receptor de complemento tipo 1 (CRI)

ii. Proteína cofator de membrana (MCP)

iii. Fator H

CRI ou MCP ou fator H se liga a C3b e previne a associação de C3b com o fator B. Além disso, um outro componente chamado fator I cliva o C3b ligado a CR1 ou MCP ou fator H. O fator I cliva o C3b em iC3b e C3f. O fator I cliva ainda iC3b em C3c e C3dg (Figura 10.8).

Regulamento no nível de C3 Convertase:

Algumas proteínas RCA podem atuar na C3 convertase montada e dissociar a atividade da convertase. C2a de C4b2a (C3 convertase da via clássica) e Bb de C3bBb (C3 convertase de via alternativa) são dissociados por algumas proteínas RCA. Após a dissociação da C3 convertase, as etapas subseqüentes de ativação do complemento não ocorrem. O fator de ativação de decaimento (DAF) é uma glicoproteína na membrana. O DAF dissocia a C3 convertase e previne o dano celular do hospedeiro.

Figuras 10.8A e B: Regulação da ativação do complemento pelo fator I.

(A) Via clássica de ativação do complemento: o fator I cliva C4b em C4c e C4d, e (B) Via alternativa de ativação do complemento: o fator I cliva C3b em iC3b e C3f. A clivagem de C4b ou C3b bloqueia as etapas adicionais da glicoproteína de ativação do complemento na membrana celular. O DAF dissocia a C3 convertase e previne o dano celular do hospedeiro.

Regulação no Nível do Complexo de Ataques à Membrana:

A ativação do complemento contra micróbios leva à formação de complexos de ataque à membrana. Além dos micróbios, os complexos de ataque à membrana também podem se ligar a superfícies de células hospedeiras próximas e levar à lise da célula hospedeira (chamada de lise de células hospedeiras inocente). No entanto, as células hospedeiras têm alguns mecanismos pelos quais se protegem de tais efeitos desagradáveis ​​de complexos de ataque à membrana.

Eu. A vitronectina (ou proteína S) no sangue interage com o local de ligação da membrana celular do complexo C5b67 e assim evita a inserção do complexo na membrana celular. Consequentemente, a lise celular é impedida.

ii. Fator de restrição homólogo: O fator de restrição homólogo (HRF) é uma proteína presente na membrana celular. O HRF pode ligar-se ao C5b67 e prevenir a formação e inserção do complexo de ataque à membrana na membrana celular. Consequentemente, a lise celular é impedida. Mas esse tipo de prevenção ocorre apenas se a célula-alvo e os componentes do complemento forem da mesma espécie. Se os componentes do complemento e a célula alvo forem diferentes (como visto em condições experimentais in vitro), a formação do complexo de ataque à membrana não é impedida. Portanto, o fator é chamado de fator de restrição homólogo.

iii. O inibidor de membrana de lise reativa (CD59) é outra proteína da membrana celular. O CD59 tem uma ação semelhante à do HRF. CD59 também exibe restrição homóloga.